Молекулярно-генетическое исследование российских пациентов с подозрением на синдром ювенильного полипоза

ЦЕЛЬ: продемонстрировать результаты молекулярно-генетического исследования пациентов с подозрением на синдром ювенильного полипоза.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: молекулярно-генетическое исследование проведено у 30 пациентов из 28 семей (в одной семье было сразу 3 пораженных родственника), которые наблюдались с 2012 по 2024 гг. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови пациентов. Первым этапом секвенировали гены SMAD4 (NM_005359.6) и BMPR1A (NM_004329.3) методом Сэнгера, далее проводили поиск крупных перестроек методом MLPA. Последним этапом ДНК пациентов исследовали методом полноэкзомного секвенирования, с подтверждением выявленных вариантов методом секвенирования по Сэнгеру.

РЕЗУЛЬТАТЫ: при молекулярно-генетическом исследовании патогенные и вероятно патогенные варианты генов BMPR1A и SMAD4 были обнаружены в 18/28 семей (64,3%). В гене BMPR1A выявлено 11/18 (61,1%) наследственных вариантов, из которых 3 крупные делеции, в гене SMAD4 — 7/18 (38,9%) наследственных вариантов, среди них 1 крупная делеция и 1 крупная дупликация. Таким образом, сразу 5/18 (27,8%) наследственных вариантов данных генов являются крупными перестройками. В 5 семьях найдены ранее не описанные в мире герминальные варианты (3 — в гене BMPR1A, и 2 — в гене SMAD4), для всех установлено вероятно патогенное значение.

ВЫВОДЫ: всем пациентам с подозрением на синдром ювенильного полипоза необходимо исследование генов SMAD4 и BMPR1A методами секвенирования по Сэнгеру и MLPA, а при отрицательном результате — с помощью метода высокопроизводительного секвенирования; больным с наличием 20 и более аденоматозных новообразований толстой кишки, но с отсутствием патогенных/вероятно патогенных вариантов в генах APC и MUTYH, целесообразно сразу выполнять полноэкзомное секвенирование.

1. Syngal S, Brand RE, Church JM, et al. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):223-262. doi:10.1038/ajg.2014.435

2. Gao XH, Li J, Zhao ZY, et al. Clinical and genetic risk factors for Fanconi anemia in juvenile polyposis patients. BMC Gastroenterol. 2020;20(1):167. doi:10.1186/s12876-020-01238-7

3. Rosner G, Bannon SA, Mork M, et al. Adenomatous Polyposis Phenotype in BMPR1A and SMAD4 Variant Carriers. Clin Transl Gastroenterol. 2022;13(10):e00527. doi:10.14309/ctg.0000000000000527

4. Vasen HFA, Tomlinson I, Castells A. Clinical management of hereditary colorectal cancer syndromes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(2):88-97. doi:10.1038/nrgastro.2014.229

5. Stoffel EM, Kastrinos F. Familial Colorectal Cancer, Beyond Lynch Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(7):1059-1068. doi:10.1016/j.cgh.2013.08.015

6. Macaron C, Burke CA. Hereditary colorectal cancer syndromes and genetic testing. J Surg Oncol. 2015;111(1):103-111. doi:10.1002/jso.23772

7. Brandão C, Lage P, Figueiredo C, et al. Management of Patients with Hereditary Colorectal Cancer Syndromes. GE Port J Gastroenterol. 2015;22(5):204-212. Doi:10.1016/j.jpge.2015.06.002

8. Alimi A, Weeth-Feinstein LA, Anglesio MS, et al. Overlap of juvenile polyposis syndrome and Cowden syndrome due to de novo chromosome 10 deletion involving BMPR1A and PTEN: implications for treatment and surveillance. Am J Med Genet A. 2015;167A(6):1305-1308. doi:10.1002/ajmg.a.36977

9. Breckpot J, Thienpont B, Bauters M, et al. BMPR1A is a candidate gene for congenital heart defects associated with the recurrent 10q22q23 deletion syndrome. Eur J Med Genet. 2012;55(1):12-16. doi:10.1016/j.ejmg.2011.08.004

10. Dahdaleh FS, Carr JC, Calva D, Howe JR. Juvenile polyposis and other intestinal polyposis syndromes with microdeletions of chromosome 10q22-23. Clin Genet. 2012;81(2):110-116. doi:10.1111/j.1399-0004.2011.01767.x

11. Aretz S, Stienen D, Uhlhaas S, et al. High proportion of large genomic STK11 deletions in Peutz-Jeghers syndrome. Hum Mutat. 2005;26(6):513-519. Doi:10.1002/humu.20253

12. van Hattem WA, Brosens LAA, de Leng WWJ, et al. Large genomic deletions of SMAD4, BMPR1A and PTEN in juvenile polyposis. Gut. 2008;57(5):623-627. doi:10.1136/gut.2007.142927

13. Cohen S, Yerushalmy-Feler A, Rojas I, et al. Juvenile polyposis syndrome in children: The impact of SMAD4 and BMPR1A mutations on clinical phenotype and polyp burden. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024;79(1):161-167. doi:10.1002/jpn3.12257

14. Howe JR, Sayed MG, Ahmed AF, et al. The prevalence of MADH4 and BMPR1A mutations in juvenile polyposis and absence of BMPR2, BMPR1B, and ACVR1 mutations. J Med Genet. 2004;41(7):484-491. doi:10.1136/jmg.2004.018598

15. Calva-Cerqueira D, Chinnathambi S, Pechman B, et al. The rate of germline mutations and large deletions of SMAD4 and BMPR1A in juvenile polyposis. Clin Genet. 2009;75(1):79-85. doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01091.x

16. MacFarland SP, Ebrahimzadeh JE, Zelley K, et al. Phenotypic differences in juvenile polyposis syndrome with or without a disease-causing SMAD4/BMPR1A variant. Cancer Prev Res (Phila). 2021;14(2):215-222. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-20-0349

17. Jelsig AM, van Overeem Hansen T, Gede LB, et al. Whole genome sequencing and disease pattern in patients with juvenile polyposis syndrome: a nationwide study. Fam Cancer. 2023;22(4):429-436. doi:10.1007/s10689-023-00338-z

18. Шелыгин Ю.А., Имянитов Е.Н., Куцев С.И., и соавт. Клинические рекомендации. Аденоматозный полипозный синдром. Колопроктология. 2022; 2 (21):10–24.

19. Тобоева М.Х., Шелыгин Ю.А., Фролов С.А., и соавт. MutYH-ассоциированный полипоз толстой кишки. Терапевтический архив. 2019; 91 (2):97–100.

20. Цуканов А.С., Шубин В.П., Кузьминов А.М., и соавт. Дифференциальный диагноз MutYH-ассоциированного полипоза и спорадических полипов толстой кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(6):51-57. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2018-28-6-51-57