Статус генов RAS/BRAF у пациентов с колоректальным раком (обзор литературы)

   Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по распространенности среди онкологических заболеваний в мире и второе место в структуре онкологической смертности. Генетическая оценка рака толстой кишки является необходимым условием на этапе выбора дальнейшего лечения пациентов. В литературе можно найти множество исследований, которые демонстрируют разнообразную картину распределения драйверных мутаций в генах семейства RAS и гене BRAF при КРР. В данной работе был выполнен критический обзор литературы с целью систематизировать данные об оценке мутационного профиля и генетической гетерогенности мутаций генов KRAS, NRAS, BRAF у пациентов с КРР в России. Поиск статей проводился в русскоязычных и англоязычных открытых базах данных. В результате было проанализировано 17 российских исследований и 3 англоязычных метаанализа для сравнения с российскими данными. Мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF, по данным российских и международных исследований, встречаются у пациентов с КРР с частотой около 40 %, 4 % и 7 %, соответственно. Частота встречаемости и конкретная локализация мутаций может зависеть от географического положения и национальности изучаемой когорты. Высокая межопухолевая и внутриопухолевая гетерогенность КРР, особенно по мутациям гена KRAS, оказывает значимое влияние на выбор дальнейшей терапии и подчеркивает необходимость более детального изучения мутационного профиля первичной опухоли, пораженных лимфатических узлов и отдаленных очагов метастазирования. В России для определения соматических мутаций при КРР используется несколько молекулярно-генетических методов c различными показателями чувствительности и специфичности, самым распространенным из них является метод ПЦР в реальном времени. Более точными методами диагностики признаны цифровая капельная ПЦР, секвенирование по методу Сэнгера и секвенирование нового поколения, однако каждый из методов обладает своими ограничениями, которые необходимо учитывать при планировании диагностики и исследований. Одним из перспективных направлений в области персонализированной онкологии является изучение вариации числа копий генов, который в дальнейшем может способствовать развитию новых методов лечения КРР. Несмотря на большое количество исследований, некоторые аспекты мутационного профиля КРР в российских исследованиях все еще остаются малоизученными, в связи с чем требуются дальнейшие исследования
пациентов с раком толстой кишки в России.

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–249. doi: 10.3322/caac.21660 Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338.

2. Sagaert X, Vanstapel A, Verbeek S. Tumor Heterogeneity in Colorectal Cancer: What Do We Know So Far? Pathobiology. 2018;85(1–2):72–84. doi: 10.1159/000486721 Epub 2018 Feb 7. PMID: 29414818.

3. Morgan E, Arnold M, Gini A, et al. Global burden of colorectal cancer in 2020 and 2040: Incidence and mortality estimates from GLOBOCAN. Gut. 2023;72(2):338–344. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327736 Epub 2022 Sep 8. PMID: 36604116.

4. Keum NN, Giovannucci E. Global burden of colorectal cancer: emerging trends, risk factors and prevention strategies. Vol. 16, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. 2019 Dec;16(12):713–732. doi: 10.1038/s41575-019-0189-8 Epub 2019 Aug 27. PMID: 31455888.

5. Thanikachalam K, Khan G. Colorectal cancer and nutrition. Nutrients. 2019 Jan 14;11(1):164. doi: 10.3390/nu11010164 PMID: 30646512; PMCID: PMC6357054.

6. Пикунов Д.Ю., Тобоева М.Х., Цуканов А.С. Роль регистров наследственных форм колоректального рака в выявлении групп риска и улучшении результатов лечения. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):16–22. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-16-22 EDN: YVSHGB

7. Syngal S, Brand RE, Church JM, et al. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):223–62; quiz 263. doi: 10.1038/ajg.2014.435 Epub 2015 Feb 3. PMID: 25645574; PMCID: PMC4695986.

8. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Злокачественные опухоли. 2022;12(№ 3S2-1):401–54. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-401-454 — EDN: BMPEEE.

9. Huang D, Sun W, Zhou Y, et al. Mutations of key driver genes in colorectal cancer progression and metastasis. Cancer and Metastasis Reviews. 2018: Mar;37(1):173–187. doi: 10.1007/s10555-017-9726-5 PMID: 29322354.

10. Zhang J, Zheng J, Yang Y, et al. Molecular spectrum of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in Chinese colorectal cancer patients: Analysis of 1,110 cases. Sci Rep. 2015;5:18678. doi: 10.1038/srep18678 PMID: 26691448; PMCID: PMC4687048.

11. Mirzapoor Abbasabadi Z, Hamedi Asl D, Rahmani B, et al. KRAS, NRAS, BRAF, and PIK3CA mutation rates, clinicopathological association, and their prognostic value in Iranian colorectal cancer patients. J Clin Lab Anal. 2023;37(5):e24868. doi: 10.1002/jcla.24868 Epub 2023 Mar 17. PMID: 36930789; PMCID: PMC10098058.

12. Bando H, Yoshino T, Shinozaki E, et al. Simultaneous identification of 36 mutations in KRAS codons 61and 146, BRAF, NRAS, and PIK3CA in a single reaction by multiplex assay kit. BMC Cancer. 2013;13:405. doi: 10.1186/1471-2407-13-405 PMID: 24006859; PMCID: PMC3844320.

13. Soeda H, Shimodaira H, Watanabe M, et al. Clinical usefulness of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations as predictive markers of cetuximab efficacy in irinotecan- and oxaliplatin-refractory Japanese patients with metastatic colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2013;18(4):670–7. doi: 10.1007/s10147-012-0422-8 Epub 2012 May 26. PMID: 22638623.

14. Bagadi SB, Sanghvi M, Nair SB, et al. Combined mutational analysis of KRAS, NRAS and BRAF genes in Indian patients with colorectal carcinoma. Int J Biol Markers. 2012;27(1):27–33. doi: 10.5301/JBM.2012.9108 PMID: 22427190.

15. Simi L, Pratesi N, Vignoli M, et al. High-resolution melting analysis for rapid detection of KRAS, BRAF, and PIK3CA gene mutations in colorectal cancer. Am J Clin Pathol. 2008;130(2):247–53. doi: 10.1309/LWDY1AXHXUULNVHQ PMID: 18628094.

16. Baldus SE, Schaefer KL, Engers R, et al. Prevalence and heterogeneity of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in primary colorectal adenocarcinomas and their corresponding metastases. Clin Cancer Res. 2010;16(3):790–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2446 Epub 2010 Jan 26. PMID: 20103678.

17. Hayama T, Hashiguchi Y, Okamoto K, et al. G12V and G12C mutations in the gene KRAS are associated with a poorer prognosis in primary colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2019;34(8):1491–1496. doi: 10.1007/s00384-019-03344-9 Epub 2019 Jul 15. PMID: 31309326.

18. Scott A, Goffredo P, Ginader T, et al. The Impact of KRAS Mutation on the Presentation and Prognosis of Non-Metastatic Colon Cancer: an Analysis from the National Cancer Database. J Gastrointest Surg 2020;24(6):1402–1410. doi: 10.1007/s11605-020-04543-4 Epub 2020 Mar 3. PMID: 32128676.

19. Hasbullah HH, Sulong S, Che Jalil NA, et al. KRAS Mutational Profiles among Colorectal Cancer Patients in the East Coast of Peninsular Malaysia. Diagnostics. 2023;13(5):822. doi: 10.3390/diagnostics13050822 PMID: 36899966; PMCID: PMC10001354.

20. Normanno N, Rachiglio AM, Lambiase M, et al. Heterogeneity of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in metastatic colorectal cancer and potential effects on therapy in the CAPRI GOIM trial. Ann Oncol. 2015;26(8):1710–4. doi: 10.1093/annonc/mdv176 Epub 2015 Apr 7. PMID: 25851630.

21. Irahara N, Baba Y, Nosho K, et al. NRAS mutations are rare in colorectal cancer. Diagnostic Mol Pathol. 2010;19(3):157–63. doi: 10.1097/PDM.0b013e3181c93fd1 PMID: 20736745; PMCID: PMC2929976.

22. Berg M, Danielsen SA, Ahlquist T, et al. DNA Sequence Profiles of the Colorectal Cancer Critical Gene Set KRAS-BRAF-PIK3CA-PTEN-TP53 Related to Age at Disease Onset. PLoS One. 2010;5(11):e13978. doi: 10.1371/journal.pone.0013978 PMID: 21103049; PMCID: PMC2980471.

23. Ling Y, Ying JM, Qiu T, et al. Detection of KRAS, BRAF, PIK3CA and EGFR gene mutations in colorectal carcinoma. Chinese J Pathol. 2012;41(9):590–4. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2012.09.004 PMID: 23157825.

24. Hsieh LL, Er TK, Chen CC, et al. Characteristics and prevalence of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in colorectal cancer by high-resolution melting analysis in Taiwanese population. Clin Chim Acta. 2012;413(19–20):1605–11. doi: 10.1016/j.cca.2012.04.029 Epub 2012 May 8. PMID: 22579930.

25. Reynolds NA, Wagstaff AJ. Cetuximab: in the treatment of metastatic colorectal cancer. Drugs. 2004;64(1):109–18; discussion 119-121. doi: 10.2165/00003495-200464010-00007 PMID: 14723561.

26. Therkildsen C, Bergmann TK, Henrichsen-Schnack T, et al. The predictive value of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA and PTEN for anti-EGFR treatment in metastatic colorectal cancer : A systematic review and meta-analysis. Vol. 53, Acta Oncologica. 2014 Jul;53(7):852–64. doi: 10.3109/0284186X.2014.895036 Epub 2014 Mar 25. PMID: 24666267.

27. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-Type KRAS Is Required for Panitumumab Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2023;41(18):3278–3286. doi: 10.1200/JCO.22.02758 PMID: 37315390.

28. Tejpar S, Celik I, Schlichting M, et al. Association of KRAS G13D tumor mutations with outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with first-line chemotherapy with or with-out cetuximab. J Clin Oncol. 2012;30(29):3570–7. doi: 10.1200/JCO.2012.42.2592 Epub 2012 Jun 25. PMID: 22734028.

29. Siena S, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, et al. Biomarkers predicting clinical outcome of epidermal growth factor receptor-targeted therapy in metastatic colorectal cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2009 Oct 7;101(19):1308–24. doi: 10.1093/jnci/djp280 Epub 2009 Sep 8. PMID: 19738166; PMCID: PMC2758310.

30. Wilson PM, LaBonte MJ, Lenz HJ. Molecular markers in the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer Journal. 2010 May-Jun;16(3):262–72. doi: 10.1097/PPO.0b013e3181e07738 PMID: 20526105.

31. Bogaert J, Prenen H. Molecular genetics of colorectal cancer. Annals of Gastroenterology. 2014;27(1):9–14. PMID: 24714764; PMCID: PMC3959535.

32. Mizutani S, Yamada T, Yachida S. Significance of the gut microbiome in multistep colorectal carcinogenesis. Cancer Science. 2020 Mar;111(3):766–773. doi: 10.1111/cas.14298 Epub 2020 Feb 3. PMID: 31910311; PMCID: PMC7060472.

33. Zhu G, Pei L, Xia H, et al. Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer. Molecular Cancer. 2021 Nov 6;20(1):143. doi: 10.1186/s12943-021-01441-4 PMID: 34742312; PMCID: PMC8571891.

34. Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2003 Jan;3(1):11–22. doi: 10.1038/nrc969 PMID: 12509763.

35. Saridaki Z, Papadatos-Pastos D, Tzardi M, et al. BRAF mutations, microsatellite instability status and cyclin D1 expression predict metastatic colorectal patients outcome. Br J Cancer. 2010;102(12):1762–8. doi: 10.1038/sj.bjc.6605694 Epub 2010 May 18. PMID: 20485284; PMCID: PMC2883698.

36. Ciombor KK, Strickler JH, Bekaii-Saab TS, et al. BRAF-Mutated Advanced Colorectal Cancer: A Rapidly Changing Therapeutic Landscape. Journal of Clinical Oncology. 2022 Aug 20;40(24):2706–2715. doi: 10.1200/JCO.21.02541 Epub 2022 Jun 1. PMID: 35649231; PMCID: PMC9390817.

37. Levin-Sparenberg E, Bylsma LC, Lowe K, et al. A Systematic Literature Review and Meta-Analysis Describing the Prevalence of KRAS, NRAS, and BRAF Gene Mutations in Metastatic Colorectal Cancer. Gastroenterol Res. 2020;13(5):184–198. doi: 10.14740/gr1167 Epub 2020 Oct 8. PMID: 33224365; PMCID: PMC7665856.

38. Habashy P, Lea V, Wilkinson K, et al. KRAS and BRAF Mutation Rates and Survival Outcomes in Colorectal Cancer in an Ethnically Diverse Patient Cohort. Int J Mol Sci. 2023;24(24):17509. doi: 10.3390/ijms242417509 PMID: 38139338; PMCID: PMC10743527.

39. Martianov AS, Mitiushkina NV, Ershova AN, et al. KRAS, NRAS, BRAF, HER2 and MSI Status in a Large Consecutive Series of Colorectal Carcinomas. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4868. doi: 10.3390/ijms24054868 PMID: 36902296; PMCID: PMC10003572.

40. Телышева Е.Н., Новицкая Н.Н., Снигирева Г.П., и соавт. Мутационный статус генов RAS-каскада у больных колоректальным раком. Вестник РНЦРР. 2017;4:7823–30.

41. Шубин В.П., Шелыгин Ю.А., Ачкасов С.И., и соавт. Изучение влияния соматических мутаций генов KRAS, NRAS, BRAF и статуса микросателлитной нестабильности на выживаемость больных колоректальным раком с перитонеальным карциноматозом. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(5):61–7. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-5-61-67

42. Огнерубов Н.А., Ежова Е.Н. Соматические мутации при колоректальном раке: опыт региона. Cons Medicum. 2022;24(5):291–296. doi: 10.26442/20751753.2022.5.201796

43. Кудряшова Е.М., Дворниченко В.В., Майборода А.А. Анализ частот мутаций, ассоциированных с колоректальным раком, в гене KRAS среди населения Иркутской области. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2018;13(4):35–8.

44. Оганян К.А., Мусаелян А.А., Котикова М.А., и соавт. Молекулряно-генетическая характеристика колоректального рака в зависимости от статуса микросателлитной нестабильности. Медицинский совет. 2022;2022(9):139–46. doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-139-146

45. Писарева Е.Е., Любченко Л.Н., Коваленко С.П., и соавт. Анализ мутаций в генах KRAS и BRAF при раке толстой и прямой кишки в российской популяции. Сибирский онкологический журнал. 2016;15(2):36–41. doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-2-36-41

46. Беляева А.В., Суспицын Е.Н., Яну Г.А., и соавт. Значение статуса гена KRAS в определении злокачественного потенциала и клиническом течении опухолей толстой кишки. Поволжский онкологический вестник. 2011;1:1–2.

47. Водолажский Д.И., Куцын К.А., Панина С.Б., и соавт. Влияние возрастного и гендерного статуса пациентов Юга России с колоректальным раком на мутационный Статус гена KRAS. Известия высших учебных заведений Северо-Кавказского региона. 2017;3(2):11–21.

48. Федянин М.Ю., Строгонова А.М., Сендерович А.И., и соавт. Изучение конкордантности мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки. Фундаментальная онкология и экспериментальная медецина. 2017;7:6–13. doi: 10.18027/2224-5057-2017-2-6-13

49. Богомолова И.А., Антонеева И.И., Долгова Д.Р. Клинические особенности течения колоректального рака у пациентов с мутациями генов EGFR-сигнального пути. Ульяновский медико-биологический журнал. 2019;1:60–7. doi: 10.34014/2227-1848-2019-1-60-67

50. Федорова П.А., Назаров В.Д. Связь клинико-патоморфологических особенностей колоректального рака и мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF. Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины — 2022. Сборник тезисов LXXXIII научно-практической конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 01–28 апреля 2022 г. Санкт-Петербург, ПСПБГМУ им. академика И.П. Павлова. 2022;113–4.

51. Брежнев Д.Г., Станоевич А.В., Полоников У.С. Молекулярно-генетические маркеры при колоректальном раке в практической онкологии. В: Медицинская наука в эру цифровой трансформации : сборник научных трудов по материалам Международной научно-практической конференции, Курск, 10 декабря 2021 г. Курск: Курский государственный медицинский университет. 2021; c. 275-276.

52. Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., и соавт. Опыт применения молекулярно-генетического тестирования у пациентов с колоректальным раком. Злокачественные опухоли. 2020;10:79–80.

53. Сакаева Д.Д., Данилова Д.В., Гордиев М.Г. Предсказательное значение молекулярно-генетических маркеров в противоопухолевой лекарственной терапии метастатического колоректального рака. Уральский медицинский журнал. 2017;11:103–7.

54. Loginova A., Shelygin Y., Shubin V., et al. Genetic and phenotypic characteristics of Russian patients with BRAF-mutated colorectal cancer. Neoplasma. 2021;68(5):1091–1097. doi: 10.4149/neo_2021_210204N175 Epub 2021 Jun 29. PMID: 34196213.

55. Bylsma LC, Gillezeau C, Garawin TA, et al. Prevalence of RAS and BRAF mutations in metastatic colorectal cancer patients by tumor sidedness : A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2020;9(3):1044–1057. doi: 10.1002/cam4.2747 Epub 2019 Dec 19. PMID: 31856410; PMCID: PMC6997095.

56. Мазуренко Н.Н., Гагарин И.М., Цыганова И.В., и соавт. Частота и спектр мутаций KRAS в метастатическом колоректальном раке. Вопросы Онкологии. 2013;59(6):751–5.

57. Guo TA, Wu YC, Tan C, et al. Clinicopathologic features and prognostic value of KRAS, NRAS and BRAF mutations and DNA mismatch repair status: A single-center retrospective study of 1,834 Chinese patients with Stage I–IV colorectal cancer. Int J Cancer. 2019;145(6):1625–1634. doi: 10.1002/ijc.32489 Epub 2019 Jun 22. PMID: 31162857; PMCID: PMC6771586.

58. Peeters M, Kafatos G, Taylor A, et al. Prevalence of RAS mutations and individual variation patterns among patients with metastatic colorectal cancer: A pooled analysis of randomised controlled trials. Eur J Cancer. 2015;51(13):1704–13. doi: 10.1016/j.ejca.2015.05.017 Epub 2015 Jun 3. PMID: 26049686.

59. Kosmidou V, Oikonomou E, Vlassi M, et al. Tumor heterogeneity revealed by KRAS, BRAF, and PIK3CA pyrosequencing: KRAS and PIK3CA intratumor mutation profile differences and their therapeutic implications. Hum Mutat. 2014;35(3):329–40. doi: 10.1002/humu.22496 Epub 2014 Jan 15. PMID: 24352906.

60. Haigis KM, Kendall KR, Wang Y, et al. Differential effects of oncogenic KRAS and NRAS on proliferation, differentiation and tumor progression in the colon. Nat Genet. 2008;40(5):600–8. doi: 10.1038/ng.115 Epub 2008 Mar 30. PMID: 18372904; PMCID: PMC2410301.

61. Kuhn N, Klinger B, Uhlitz F, et al. Mutation-specific effects of NRAS oncogenes in colorectal cancer cells. Adv Biol Regul. 2021;79:100778. doi: 10.1016/j.jbior.2020.100778 Epub 2020 Dec 31. PMID: 33431353.

62. Jones RP, Sutton PA, Evans JP, et al. Specific mutations in KRAS codon 12 are associated with worse overall survival in patients with advanced and recurrent colorectal cancer. Br J Cancer. 2017;116(7):923–929. doi: 10.1038/bjc.2017.37 Epub 2017 Feb 16. PMID: 28208157; PMCID: PMC5379149.

63. Schirripa M, Cremolini C, Loupakis F, et al. Role of NRAS mutations as prognostic and predictive markers in metastatic colorectal cancer. Int J Cancer. 2015;136(1):83–90. doi: 10.1002/ijc.28955 Epub 2014 May 28. PMID: 24806288.

64. Jonker DJ, O CJ, Karapetis CS, et al. Cetuximab for the Treatment of Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2007;357(20):2040–8. doi: 10.1056/NEJMoa071834 PMID: 18003960.

65. Бровкина О.И., Никитин А.Г. Мутации в генах KRAS и NRAS как биомаркеры в терапии колоректального рака и основные методы их детекции. Клиническая практика. 2021;12(1):66–71. doi: 10.17816/clinpract63875

66. Rowland A, Dias MM, Wiese MD, et al. Meta-analysis comparing the efficacy of anti-EGFR monoclonal antibody therapy between KRAS G13D and other KRAS mutant metastatic colorectal cancer tumours. Eur J Cancer. 2016;55:122–30. doi: 10.1016/j.ejca.2015.11.025 Epub 2016 Jan 23. PMID: 26812186.

67. Clarke CN, Kopetz ES. BRAF mutant colorectal cancer as a distinct subset of colorectal cancer: Clinical characteristics, clinical behavior, and response to targeted therapies. Journal of Gastrointestinal Oncology. 2015 Dec;6(6):660–7. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2015.077 PMID: 26697199; PMCID: PMC4671844.

68. De Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: A retrospective consortium analysis. Lancet Oncol. 2010;11(8):753–62. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70130-3 Epub 2010 Jul 8. PMID: 20619739.

69. Ma Z, Qi Z, Gu C, et al. BRAF V600E mutation promoted the growth and chemoresistance of colorectal cancer. Am J Cancer Res. 2023 Apr 15;13(4):1486–1497. PMID: 37168352; PMCID: PMC10164802.

70. Амосенко Ф.А., Карпов И.В., Поляков А.В., и соавт. Сравнение различных методов молекулярно-генетического анализа соматических мутаций в гене KRAS при колоректальном раке. Вестник Российской Академии медицинских наук. 2012;2:35–41. doi: 10.15690/vramn.v67i2.120

71. Denis JA, Patroni A, Guillerm E, et al. Droplet digital PCR of circulating tumor cells from colorectal cancer patients can predict KRAS mutations before surgery. Mol Oncol. 2016;10(8):1221–31. doi: 10.1016/j.molonc.2016.05.009 Epub 2016 Jun 7. PMID: 27311775; PMCID: PMC5423194.

72. Ye P, Cai P, Xie J, et al. Reliability of digital PCR in detecting KRAS mutation in colorectal cancer using plasma sample : A systematic review and meta-analysis. Medicine (United States). 2020 Jul 10;99(28):e21171. URL: https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2020/07100/reliability_of_digital_pcr_in_detecting_kras.105.aspx PMID: 32664155; PMCID: PMC7360253.

73. Жусина Ю.Г., Аксенова Е.В., Канивец И.В., и соавт. Диагностика соматических мутаций в опухоли с использованием технологии секвенирования следующего поколения у пациентов с колоректальным раком и раком легкого. Медицинская генетика. 2018;18(2):2191–7.

74. Ye P, Cai P, Xie J, et al. The diagnostic accuracy of digital PCR, ARMS and NGS for detecting KRAS mutation in cell-free DNA of patients with colorectal cancer : A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021 Mar 26;16(3):e0248775. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0248775 PMID: 33770081; PMCID: PMC7997033.

75. Hamidi H, Lu M, Chau K, et al. KRAS mutational subtype and copy number predict in vitro response of human pancreatic cancer cell lines to MEK inhibition. Br J Cancer. 2014;111(9):1788–801. doi: 10.1038/bjc.2014.475 Epub 2014 Aug 28. PMID: 25167228; PMCID: PMC4453732.

76. Reynolds IS, O’Connell E, Fichtner M, et al. Mucinous adeno-carcinoma is a pharmacogenomically distinct subtype of colorectal cancer. Pharmacogenomics J.2020;20(3):524–532. doi: 10.1038/s41397-019-0137-6 Epub 2019 Dec 10. PMID: 31819162.

77. Becchi T, Beltrame L, Mannarino L, et al. A pan-cancer landscape of pathogenic somatic copy number variations. J Biomed Inform. 2023 Nov;147:104529. doi: 10.1016/j.jbi.2023.104529 Epub 2023 Oct 18. PMID: 37858853.

78. Wijesiriwardhana P, Wetthasinghe K, Dissanayake VHW. Copy Number Variants Captured by the Array Comparative Genomic Hybridization in a Cohort of Patients Affected with Hereditary Colorectal Cancer in Sri Lanka: The First CNV Analysis Study of the Hereditary Colorectal Cancer in the Sri Lankan Population. Asian Pacific J Cancer Prev. 2021;22(6):1957–1966. doi: 10.31557/APJCP.2021.22.6.1957 PMID: 34181357; PMCID: PMC8418865.

79. Liu T, Liu Y, Su X, et al. Genome-wide transcriptomics and copy number profiling identify patient-specific CNV-lncRNA-mRNA regulatory triplets in colorectal cancer. Comput Biol Med. 2023;153:106545. doi: 10.1016/j.compbiomed.2023.106545 Epub 2023 Jan 11. PMID: 36646024.