Влияние вариации числа копий гена KRAS на результаты таргетной терапии колоректального рака

ЦЕЛЬ: определить предиктивное значение вариации числа копий гена KRAS (CNV_KRAS) для анти-EGFR терапии.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: исследовано 150 пациентов, из них 103 пациента с колоректальным раком (КРР) и диким типом RAS/BRAF и 39 пациентов — с колоректальным раком, с соматическими мутациями в гене KRAS, а также 8 пациентов не онкологического профиля (в качестве нормального контроля). Определение CNV_KRAS проводили с помощью цифровой капельной ПЦР.
РЕЗУЛЬТАТЫ: для отказа от назначения таргетной анти-EGFR терапии установлен клинически значимый уровень CNV_KRAS ≥ 8,55 (9) копий. Частота клинически значимого уровня CNV_KRAS у пациентов с диким типом RAS/BRAF составила 17% (первая группа), с мутациями в гене KRAS — 3% (вторая группа). При I стадии КРР клинически значимое CNV_KRAS не выявлено ни в первой, ни во второй группе; при II стадии в первой группе — 14% (3/22), во второй не выявлено; при III стадии в первой группе — 21% (8/39), во второй не выявлено; при IV стадии в первой группе — 17% (6/35), во второй — 5% (1/20). Для определения клинически значимого уровня CNV_KRAS исследовалась ДНК опухоли 10 пациентов с IV стадией КРР из первой группы, получавших анти-EGFR терапию. Контроль болезни достигнут у 7 пациентов из 10. Показатель медианы CNV_KRAS у оставшихся трёх пациентов выше, чем в группе пациентов с контролем болезни, 9,2 (9,05; 10,10) и 5,38 (4,77; 7,35) (p = 0,017 (Wilcoxon rank sum exact test; Fisher’s exact test)).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: обнаружение в злокачественной опухоли толстой кишки CNV_KRAS ≥ 9 копий является противопоказанием к назначению таргетной терапии, при этом у пациентов без соматических мутаций в генах RAS (KRAS, NRAS) и BRAF данный феномен встречается достоверно чаще, чем у пациентов с точковыми мутациями в гене KRAS (p = 0,02).

1. Morris VK, Kennedy EB, Baxter NN, et al. Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2022;41:678–700. doi: 10.1200/JCO.22.01690

2. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-1):401–454. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-401-454

3. Шубин В.П., Поспехова Н.И., Цуканов А.С., и соавт. Частота и спектр мутаций в гене KRAS при раке толстой кишки разнойлокализации и раке анального канала. Медицинская генетика. 2014;5(13):31–35.

4. Huang W, Chen Y, Chang W, et al. HER2 positivity as a biomarker for poor prognosis and unresponsiveness to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2022;148(4):993–1002. doi: 10.1007/s00432-021-03655-x

5. Watanabe J, Muro K, Shitara K, et al. Panitumumab vs Bevacizumab Added to Standard First-line Chemotherapy and Overall Survival among Patients with RAS Wild-type, Left-Sided Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. Journal of the American Medical Association. 2023;329(15):1271–1282. doi: 10.1001/jama.2023.4428

6. Xiong Q, Zeng Z, Yang, Y, et al. KRAS Gene Copy Number as a Negative Predictive Biomarker for the Treatment of Metastatic Rectal Cancer With Cetuximab: A Case Report. Frontiers in Oncology. 2022;12:872630. doi: 10.3389/fonc.2022.872630

7. Bontoux C, Guyard A, Lupo A, et al. Detection of Nine Oncogenes Amplification in Lung and Colorectal Cancer FormalinFixed Paraffin-Embedded Tissue Samples using Combined NextGeneration Sequencing-Based Script and Digital Droplet Polymerase Chain Reaction. Cancer Control. 2023;30:10732748231167257. doi: 10.1177/10732748231167257

8. Pös O, Radvanszky J, Buglyó G, et al. DNA copy number variation: Main characteristics, evolutionary significance, and pathological aspects. Biomedical Journal. 2021;44(5):548–559). doi: 10.1016/j.bj.2021.02.003

9. Arlt MF, Rajendran S, Birkelan SR. Copy number variants are produced in response to low-dose ionizing radiation in cultured cells. Environmental and Molecular Mutagenesis. 2014;55(2):103–113. doi: 10.1002/em.21840

10. Cercek A, Chatila WK, Yaeger R, et al. A Comprehensive Comparison of Early-Onset and Average-Onset Colorectal Cancers. Journal of the National Cancer Institute. 2021;113(12):1683–1692. doi: 10.1093/jnci/djab124

11. Muzny DM, Bainbridge MN, Chang K, et al. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012. 487(7407):330–337. doi: 10.1038/nature11252

12. Chatila WK, Walch H, Hechtman JF, et al. Integrated clinical and genomic analysis identifies driver events and molecular evolution of colitis-associated cancers. Nature Communications. 2023;14(1). doi: 10.1038/s41467-022-35592-9

13. Mondaca S, Walch H, Nandakumar S. Specific Mutations in APC, but Not Alterations in DNA Damage Response, Associate With Outcomes of Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2020;159(5):1975–1978.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2020.07.041