Роль микробиоты в патогенезе и клиническом течении дивертикулярной болезни (обзор литературы)

ЦЕЛЬ: провести анализ наиболее перспективных направлений в области изучения микробиома толстой кишки у пациентов с осложненными формами дивертикулярной болезни, которые могут быть использованы в клинической практике.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: выполнен систематический поиск литературы по электронным базам данных (PubMed, EMBASE, Cochrane, Researchgate, Scopus) за последние 20 лет. Первично было найдено: 14 метаанализов, 342 обзора, 116 клинических исследований, 27 экспериментальных исследования. После скрининга и оценки резюме было отобрано 12 метаанализов, 24 обзора, 22 клинических исследования, 5 экспериментальных исследований. Данная статья подготовлена в соответствии со стандартами PRISMA.
РЕЗУЛЬТАТЫ: у пациентов с дивертикулярной болезнью наблюдается снижение количества Bacteroidetes, Fusobacterium, кластеров Clostridium IV и IX, Lactobacillaceae, а также других микроорганизмов, обладающих противовоспалительными свойствами и способных синтезировать короткоцепочечные жирные кислоты. Кроме того, при всех типах дивертикулярной болезни происходит увеличение популяции Roseburia hominis и Akkermansia muciniphila. При осложненном течении дивертикулярной болезни отмечается увеличение количества представителей семейства Proteobacteria, а при симптоматически неосложненной дивертикулярной болезни — Firmicutes. Согласно исследованиям, у пациентов с различными формами дивертикулярной болезни в крови отмечается изменение концентрации специфических мочевых и фекальных биомаркеров — гиппурата, кининуренина и короткоцепочных жирных кислот, поэтому оценка метаболома может считается оправданной целью при определении и прогнозировании изменения микробиома у данных пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: результаты исследований указывают на то, что баланс между симбиотами и патобионтами играет важную роль в профилактике возникновения дисбиоза, который способен усугубить воспалительный процесс в области дивертикулов и способствует развитию осложнений. Имеются данные, что усиление тяжести воспаления при дивертикулярной болезни может быть связано с увеличением родового разнообразия фекальной микробиоты. Отдельные бактериальные метаболиты могут выступать в качестве диагностических и прогностических маркеров тяжести течения заболевания. Дальнейшее изучение состава кишечной микробиоты и влияния ее метаболитов на течение дивертикулярной болезни могут способствовать разработке оптимальной стратегии ведения пациентов, направленной на снижение частоты, тяжести обострений и профилактику рецидивов.

1. Peery AF, Crockett SD, Barritt AS. Burden of Gastrointestinal, Liver, and Pancreatic Diseases in the United States. Gastroenterology. 2015 Dec;149(7):1731–1741.e3.

2. Ливзан М.А., Гаус О.В., Лисовский М.А. Дивертикулярная болезнь: микробиота в фокусе внимания клинициста. РМЖ. 2023;5:20–26

3. Tursi A, Scarpignato C, Strat, LL, et al. (2020). Author Correction: Colonic diverticular disease. Nature Reviews Disease Primers. 6(1). doi: 10.1038/s41572-020-0192-y

4. Драпкина О.М., Лазебник Л.Б., Бакулин И.Г., и соавт. Дивертикулярная болезнь толстой кишки: клиническая картина, диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов, Научного общества гастроэнтерологов России, Общества гастроэнтерологов и гепатологов «Северо-Запад». Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;2:33–69. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-210-2-33-69

5. Клинические рекомендации. Дивертикулярная болезнь 25.06.2021. Утверждены Минздравом РФ.

6. Emile SH, Elfeki H, Sakr A, et al. Management of acute uncomplicated diverticulitis without antibiotics: a systematic review, metaanalysis, and meta-regression of predictors of treatment failure. Tech Coloproctol. 2018 Jul;22(7):499–509. doi: 10.1007/s10151-018-1817-y Epub 2018 Jul 6. PMID: 29980885.

7. Sartelli M, Tascini C, Coccolini F, et al. Management of intraabdominal infections: recommendations by the Italian council for the optimization of antimicrobial use. World J Emerg Surg. 2024;19:23. doi: 10.1186/s13017-024-00551-w

8. De Simone B, Coccolini F, Catena F, et al. Benefits of WSES guidelines application for the management of intra-abdominal infections. World J Emerg Surg. 2015;10:18. doi: 10.1186/s13017-015-0013-x

9. Williams S, Bjarnason I, Hayee B, et al. Diverticular disease: update on pathophysiology, classification and management. Frontline Gastroenterology. 2024;15:50–58.

10. Nikolenko VN, Oganesyan MV, Sankova MV, et al. Paneth cells: Maintaining dynamic microbiome-host homeostasis, protecting against inflammation and cancer. Bioessays. 2021, 43, 2000180

11. Van Rossen TM, Ooijevaar RE, Kuyvenhoven JP, et al. Microbiota composition and mucosal immunity in patients with asymptomatic diverticulosis and controls. PLoS One. 2021;16:e0256657.

12. Alexandersson BT, Hugerth LW, Hedin C, et al. Diverticulosis is not associated with altered gut microbiota nor is it predictive of future diverticulitis: a population-based colonoscopy study. Scand J Gastroenterol. 2023;1-8. doi: 10.1080/00365521.2023.2194010

13. Serek P, Oleksy-Wawrzyniak M. The Effect of Bacterial Infections, Probiotics and Zonulin on Intestinal Barrier Integrity. Int J Mol Sci. 2021;222:1359.

14. Barbara G, Scaioli E, Barbaro MR, et al. Gut microbiota, metabolome and immune signatures in patients with uncomplicated diverticular disease. Gut. 2017 Jul;66(7):1252–1261. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312377 Epub 2016 Sep 12. PMID: 27618836.

15. Daniels L, Budding AE, de Korte N, et al. Fecal microbiome analysis as a diagnostic test for diverticulitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014 Nov;33(11):1927–36. doi: 10.1007/s10096-014-2162-3 Epub 2014 Jun 4. PMID: 24894339.

16. Левченко С.В. Противорецидивное лечение дивертикулита толстой кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014;107(7):45–54.

17. Kvasnovsky C.L, Leong L.X, Choo J.M, et al. Clinical and symptom scores are significantly correlated with fecal microbiota features in patients with symptomatic uncomplicated diverticular disease: a pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan;30(1):107–112. doi: 10.1097/MEG.0000000000000995 PMID: 29084074.

18. Tursi A, Mastromarino P, Capobianco D, et al. Assessment of Fecal Microbiota and Fecal Metabolome in Symptomatic Uncomplicated Diverticular Disease of the Colon. J Clin Gastroenterol. 2016 Oct;50 Suppl 1:S9–S12. doi: 10.1097/MCG.0000000000000626 PMID: 27622378.

19. Linninge C, Roth B, Erlanson-Albertsson C, et al. Abundance of Enterobacteriaceae in the colon mucosa in diverticular disease. World J Gastrointest Pathophysiol. 2018 Feb 15;9(1):18–27. doi: 10.4291/wjgp.v9.i1.18 PMID: 29487763; PMCID: PMC5823699.

20. Mj O, Turner GA, Frizelle FA, et al. Distinct changes in the colonic microbiome associated with acute diverticulitis. Colorectal Dis. 2022 Dec;24(12):1591–1601. doi: 10.1111/codi.16271 Epub 2022 Aug 11. PMID: 35950499; PMCID: PMC10087140.

21. Humes DJ, Simpson J, Smith J, et al. Visceral hypersensitivity in symptomatic diverticular disease and the role of neuropeptides and low grade inflammation. Neurogastroenterol Motil. 2012 Apr;24(4):318–e163. doi: 10.1111/j.1365-2982.2011.01863.x Epub 2012 Jan 25. PMID: 22276853.

22. Schieffer KM, Kline BP, Harris LR, et al. (2018) A differential host response to viral infection defines a subset of earlier-onset diverticulitis patients. J Gastrointestin Liver Dis. 27(3):249–255.

23. Scarpignato C, Barbara G, Lanas A, et al. Management of colonic diverticular disease in the third millennium: Highlights from a symposium held during the United European Gastroenterology Week 2017. Therap Adv Gastroenterol. 2018;11:1756284818771305. doi: 10.1177/1756284818771305

24. Schieffer KM, Kline BP, Harris LR, et al. (2018) A differential host response to viral infection defines a subset of earlier-onset diverticulitis patients. J Gastrointestin Liver Dis. 27(3):249–255.

25. Jones RB, Fodor AA, Peery AF, et al. An Aberrant Microbiota is not Strongly Associated with Incidental Colonic Diverticulosis. Sci Rep. 2018 Mar 21;8(1):4951. doi: 10.1038/s41598-018-23023-z PMID: 29563543; PMCID: PMC5862835.

26. Mj O, Turner GA, Frizelle FA, et al. Distinct changes in the colonic microbiome associated with acute diverticulitis. Colorectal Dis. 2022 Dec;24(12):1591–1601. doi: 10.1111/codi.16271 Epub 2022 Aug 11. PMID: 35950499; PMCID: PMC10087140.

27. Lopetuso LR, Petito V, Graziani C, et al. Gut Microbiota in Health, Diverticular Disease, Irritable Bowel Syndrome, and Inflammatory Bowel Diseases: Time for Microbial Marker of Gastrointestinal Disorders. Dig Dis. 2018;36(1):56–65. doi: 10.1159/000477205 Epub 2017 Jul 7. PMID: 28683448.

28. Schieffer KM, Sabey K, Wright JR, et al. The Microbial Ecosystem Distinguishes Chronically Diseased Tissue from Adjacent Tissue in the Sigmoid Colon of Chronic, Recurrent Diverticulitis Patients. Sci Rep. 2017 Aug 16;7(1):8467. doi: 10.1038/s41598-017-06787-8 PMID: 28814777; PMCID: PMC5559482.

29. Zitomersky NL, Atkinson BJ, Franklin SW, et al. Characterization of adherent bacteroidales from intestinal biopsies of children and young adults with inflammatory bowel disease. PLoS One. 2013 Jun 11;8(6):e63686. doi: 10.1371/journal.pone.0063686 PMID: 23776434; PMCID: PMC3679120

30. Peterson DA, McNulty NP, Guruge JL, et al. IgA response to symbiotic bacteria as a mediator of gut homeostasis. Cell Host Microbe. 2007 Nov 15;2(5):328–39. doi: 10.1016/j.chom.2007.09.013 PMID: 18005754.

31. Stumpf M, Cao W, Klinge U, et al. Increased distribution of collagen type III and reduced expression of matrix metalloproteinase 1 in patients with diverticular disease. Int J Color Dis. 2001;16(5):271– 275

32. Kauppila JH, Karttunen TJ, Saarnio J, et al. Short DNA sequences and bacterial DNA induce esophageal, gastric, and colorectal cancer cell invasion. APMIS. 2013 Jun;121(6):511–22. doi: 10.1111/apm.12016 Epub 2012 Oct 22. PMID: 23082743.

33. Rosemar A, Ivarsson ML, Börjesson L, et al. Increased concentration of tissue-degrading matrix metalloproteinases and their inhibitor in complicated diverticular disease. Scand J Gastroenterol. 2007 Feb;42(2):215–20. doi: 10.1080/00365520600960104 PMID: 17327941.

34. Ulmer TF, Rosch R, Mossdorf A, et al. Colonic wall changes in patients with diverticular disease — is there a predisposition for a complicated course? Int J Surg. 2014;12(5):426–31. doi: 10.1016/j.ijsu.2014.03.014 Epub 2014 Mar 25. PMID: 24681094.

35. Mimura T, Bateman AC, Lee RL, et al. Up-regulation of collagen and tissue inhibitors of matrix metalloproteinase in colonic diverticular disease. Dis Colon Rectum. 2004 Mar;47(3):371–8; discussion 378-9. doi: 10.1007/s10350-003-0050-5 PMID: 14991500.

36. Floch MH. A hypothesis: is diverticulitis a type of inflammatory bowel disease? J Clin Gastroenterol. 2006 Aug;40 Suppl 3:S121–5. doi: 10.1097/01.mcg.0000225502.29498.ba PMID: 16885694

37. Brennan CA, Clay SL, Lavoie SL, et al. Fusobacterium nucleatum drives a pro-inflammatory intestinal microenvironment through metabolite receptor-dependent modulation of IL-17 expression. Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1987780. doi: 10.1080/19490976.2021.1987780

38. Jang C, Hui S, Lu W, et al. The Small Intestine Converts Dietary Fructose into Glucose and Organic Acids. Cell Metab. 2018 Feb 6;27(2):351–361.e3. doi: 10.1016/j.cmet.2017.12.016 PMID: 29414685; PMCID: PMC6032988.

39. Marchesi JR, Adams DH, Fava F, et al. The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut. 2016 Feb;65(2):330–9. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309990 Epub 2015 Sep 2. PMID: 26338727; PMCID: PMC4752653.

40. Sun M, Wu W, Liu Z, et al. Microbiota metabolite short chain fatty acids, GPCR, and inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol. 2017 Jan;52(1):1–8. doi: 10.1007/s00535-016-1242-9 Epub 2016 Jul 23. PMID: 27448578; PMCID: PMC5215992.

41. Pomare EW, Branch WJ, Cummings JH. Carbohydrate fermentation in the human colon and its relation to acetate concentrations in venous blood. J Clin Invest. 1985 May;75(5):1448–54. doi: 10.1172/JCI111847 PMID: 3998144; PMCID: PMC425482.

42. Jung TH, Park JH, Jeon WM, et al. Butyrate modulates bacterial adherence on LS174T human colorectal cells by stimulating mucin secretion and MAPK signaling pathway. Nutr Res Pract. 2015 Aug;9(4):343–9. doi: 10.4162/nrp.2015.9.4.343 Epub 2015 Jul 17. PMID: 26244071; PMCID: PMC4523476.

43. Schilderink R, Verseijden C, Seppen J, et al. The SCFA butyrate stimulates the epithelial production of retinoic acid via inhibition of epithelial HDAC. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016 Jun 1;310(11):G1138-46. doi: 10.1152/ajpgi.00411.2015 Epub 2016 May 5. PMID: 27151945.

44. Schulthess J, Pandey S, Capitani M, et al. The Short Chain Fatty Acid Butyrate Imprints an Antimicrobial Program in Macrophages. Immunity. 2019 Feb 19;50(2):432–445.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2018.12.018 Epub 2019 Jan 23. PMID: 30683619; PMCID: PMC6382411.

45. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al. The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Cell Homeostasis. Science. 2013;341 (6145) (July 4): 569–573. doi: 10.1126/science.1241165

46. Gonçalves P, Araújo JR, Di Santo JP. A cross-talk between microbiota-derived short-chain fatty acids and the host mucosal immune system regulates intestinal homeostasis and inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(3):558–572. doi: 10.1093/ibd/izx029

47. Jacobs DO. Clinical practice. Diverticulitis. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2057–66. doi: 10.1056/NEJMcp073228 PMID: 18003962.

48. Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chávez F, et al. Microbiotaactivated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion. Science. 2017;357(6351):570–575. doi: 10.1126/science.aam9949

49. Gonçalves P, Araújo JR, Di Santo JP. A cross-talk between microbiota-derived short-chain fatty acids and the host mucosal immune system regulates intestinal homeostasis and inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(3):558–572. doi: 10.1093/ibd/izx029

50. Barbara G, Cremon C, Barbaro MR, et al. Treatment of Diverticular Disease With Aminosalicylates: The Evidence. J Clin Gastroenterol. 2016;50 Suppl 1:S60–S63. doi: 10.1097/MCG.0000000000000611

51. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Абдулганиева Д.И., и соавт. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(2):76–89. doi: 10.22416/1382-4376-2021-31-2-65-91

52. Quigley EM. Gut microbiota, inflammation and symptomatic diverticular disease. New insights into an old and neglected disorder. J Gastrointestin Liver Dis. 2010 Jun;19(2):127–9. PMID: 20593043.

53. Takehiro H, Hiroshi N. The Multifaceted Effects of Gut Microbiota on the Immune System of the Intestinal Mucosa. Immuno. 2021, 1(4), 583-594.

54. Carvalho AL, Fonseca S, Miquel-Clopés A, et al. Bioengineering commensal bacteria-derived outer membrane vesicles for delivery of biologics to the gastrointestinal and respiratory tract. Journal of Extracellular Vesicles. 2019;8(1):1632100. doi: 10.1080/20013078.2019.1632100

55. Miyamoto J, Mizukure T, Park SB, et al. A gut microbial metabolite of linoleic acid, 10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid, ameliorates intestinal epithelial barrier impairment partially via GPR40- MEK-ERK pathway. J Biol Chem. 2015 Jan 30;290(5):2902–18. doi: 10.1074/jbc.M114.610733 Epub 2014 Dec 10. PMID: 25505251; PMCID: PMC4317025.

56. Foligne B, Nutten S, Grangette C, et al. Correlation between in vitro and in vivo immunomodulatory properties of lactic acid bacteria. World J Gastroenterol. 2007 Jan 14;13(2):236–43. doi: 10.3748/wjg.v13.i2.236 PMID: 17226902; PMCID: PMC4065951.

57. Floch MH. A hypothesis: is diverticulitis a type of inflammatory bowel disease? J Clin Gastroenterol. 2006 Aug;40 Suppl 3:S121–5. doi: 10.1097/01.mcg.0000225502.29498.ba PMID: 16885694.

58. Peran L, Camuesco D, Comalada M, et al. Preventative effects of a probiotic, Lactobacillus salivarius ssp. salivarius, in the TNBS model of rat colitis. World J Gastroenterol. 2005 Sep 7;11(33):5185– 92. doi: 10.3748/wjg.v11.i33.5185 PMID: 16127750; PMCID: PMC4320393.

59. Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, et al. Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1406–1423. e16. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.047 PMID: 30193113.

60. Andrea Piccioni, Laura Franza, Mattia Brigida, et al. Gut Microbiota and Acute Diverticulitis: Role of Probiotics in Management of This Delicate Pathophysiological Balance J Pers Med. 2021, 11(4), 298

61. Ramezani Ahmadi A, Sadeghian M, Alipour M, et al. The Effects of Probiotic/Synbiotic on Serum Level of Zonulin as a Biomarker of Intestinal Permeability: A Systematic Review and Meta-Analysis. Iran J Public Health. 2020 Jul;49(7):1222–1231. doi: 10.18502/ijph.v49i7.3575 PMID: 33083288; PMCID: PMC7548501.

62. Chabok A, Påhlman L, Hjern F, et al. AVOD Study Group. Randomized clinical trial of antibiotics in acute uncomplicated diverticulitis. Br J Surg. 2012 Apr;99(4):532–9. doi: 10.1002/bjs.8688 Epub 2012 Jan 30. PMID: 22290281.

63. Daniels L, Ünlü Ç, de Korte N, et al. Dutch Diverticular Disease (3D) Collaborative Study Group. Randomized clinical trial of observational versus antibiotic treatment for a first episode of CT-proven uncomplicated acute diverticulitis. Br J Surg. 2017 Jan;104(1):52– 61. doi: 10.1002/bjs.10309 Epub 2016 Sep 30. PMID: 27686365.

64. Tandon A, Fretwell VL, Nunes QM, et al. Antibiotics versus no antibiotics in the treatment of acute uncomplicated diverticulitis — a systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2018 Jan 11. doi: 10.1111/codi.14013 Epub ahead of print. PMID: 29323778.

65. van Dijk S.T, Daniels L, Ünlü Ç, et al. Dutch Diverticular Disease (3D) Collaborative Study Group. Long-Term Effects of Omitting Antibiotics in Uncomplicated Acute Diverticulitis. Am J Gastroenterol. 2018 Jul;113(7):1045–1052. doi: 10.1038/s41395-018-0030-y Epub 2018 May 11. PMID: 29700480.

66. Emile S.H, Elfeki H, Sakr A, et al. Management of acute uncomplicated diverticulitis without antibiotics: a systematic review, metaanalysis, and meta-regression of predictors of treatment failure. Tech Coloproctol. 2018 Jul;22(7):499–509. doi: 10.1007/s10151-018-1817-y Epub 2018 Jul 6. PMID: 29980885.

67. Sartelli M, Tascini C, Coccolini F, et al. Management of intraabdominal infections: recommendations by the Italian council for the optimization of antimicrobial use. World J Emerg Surg. 2024;19, 23. doi: 10.1186/s13017-024-00551-w

68. Lahner E, Bellisario C, Hassan C, et al. Probiotics in the Treatment of Diverticular Disease. A Systematic Review. J Gastrointestin Liver Dis. 2016 Mar;25(1):79–86. doi: 10.15403/jgld.2014.1121.251.srw PMID: 27014757.

69. Chey WD, Shah ED, DuPont HL. Mechanism of action and therapeutic benefit of rifaximin in patients with irritable bowel syndrome: A narrative review. Therap Adv Gastroenterol. 2020, 13. doi: 10.1177/1756284819897531

70. Pimentel M, Cash BD, Lembo A, et al. Repeat Rifaximin for Irritable Bowel Syndrome: No Clinically Significant Changes in Stool Microbial Antibiotic Sensitivity. Dig Dis Sci. 2017 Sep;62(9):2455– 2463. doi: 10.1007/s10620-017-4598-7 Epub 2017 Jun 6. Erratum in: Dig Dis Sci. 2017 Oct;62(10):2945. doi: 10.1007/s10620-017-4729-1 PMID: 28589238; PMCID: PMC5561162.

71. Mandalia A, Kraft CS, Dhere T. Diverticulitis after fecal microbiota transplant for C. difficile infection. Am J Gastroenterol. 2014 Dec;109(12):1956–7. doi: 10.1038/ajg.2014.350 PMID: 25470590; PMCID: PMC4795814.

72. Клиническое испытание NCT05373784: «Результаты трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) при неосложненном дивертикулите: пилотное исследование» https://ichgcp.net/ru/clinical-trials-registry/NCT05373784