Неоадъювантная химиотерапия как альтернатива лучевой терапии в лечении больных прогностически неблагоприятным раком прямой кишки

   Введение: проведение неоадъювантной химиолучевой терапии (ХЛТ) с дальнейшим хирургическим вмешательством является стандартом лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки (РПК). Однако при этом увеличивается интервал между лучевой терапией и началом системной лекарственной терапии. Проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) вместо ХЛТ при РПК позволяет избежать лучевых реакций и повреждений, а также раньше начать системное лечение.
   Цель исследования: анализ эффективности НАХТ в режиме FOLFOX6 у больных раком средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки с неблагоприятными факторами прогноза.
   Пациенты и методы: в исследование вошло 52 пациента (мужчины — 40,4 %, женщины — 59,6 %), которым в период 2017–2021 годов была проведена НАХТ с последующим хирургическим лечением. У 94,2 % больных имелась III и у 5,8 % — II клиническая стадия. По данным МРТ, у 33 (63,5 %) пациентов имелась экстрамуральная сосудистая инвазия, расстояние от опухоли до мезоректальной фасции в 17 % случаев составило ≤ 2 мм. Всем больным предполагалось проведение 4 циклов НАХТ в режиме FOLFOX6 с последующим хирургическим вмешательством.
   Результаты: НАХТ в полном объеме (≥ 4 циклов) была завершена у 43 пациентов (82,7%). Токсические реакции в процессе НАХТ были зарегистрированы у 35,6 % больных. Сфинктеросохраняющие хирургические вмешательства были проведены у 51 (98,1 %) больных. Послеоперационные осложнения зарегистрированы у 13 (25,0 %) пациентов. По данным патоморфологического исследования, III стадия была установлена у 29 больных (55,8 %), 0 — II стадия — у 22 (42,3 %). При оценке степени патоморфоза (CAP, 2019) у 12 (23,1 %) пациентов получен частичный ответ. У одного больного (1,9 %) признаков остаточной опухоли выявлено не было. Уменьшение категории Т по сравнению с данными МРТ до НАХТ отмечено у 23 (44,2 %) пациентов, категории N — у 29 (55,8 %). При медиане наблюдения 31 (3-54) месяц местные рецидивы выявлены у 5 (9,6 %), отдаленные метастазы — у 4 (7,7 %) пациентов. Кумулятивная трехлетняя частота местных рецидивов составила 11,3 ± 4,8 %. Общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость составили
88,2 ± 5,8 % и 76,4 ± 7,4 %, соответственно.
   Заключение: Комбинированное лечение больных РПК с неблагоприятными факторами прогноза с использованием НАХТ в режиме FOLFOX6 удовлетворительно переносится больными, сопровождается небольшим количеством токсических реакций и послеоперационных осложнений, и является перспективным и многообещающим методом. Необходима разработка новых патоморфологических критериев ответа опухоли на неоадъювантную лекарственную терапию.

1. Каприн А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. – М.: МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. – 2020. – С. 9-10.

2. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Рак прямой кишки. [Электронный ресурс]. Рубрикатор клинических рекомендаций. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/554_2 (дата обращения 01. 07. 2021).

3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Rectal Cancer (version 1. 2021). Availablefrom: http://www.nccn.org (дата обращения 02. 02. 2021).

4. Бердов Б. А. Междисциплинарный подход в лечении рака прямой кишки / Б. А. Бердов [и др.] // Поволжский онкологический вестник. – 2015. – 4: 21–28.

5. Lutz M., Zalcbergb J., Glynne-Jones R., et al. Second St. Gallen resectable locally advanced rectal cancer can be a safe and promising strategy: the R-NAC-01 study 2019 — R-NAC-01 trial. Surgery Today. 2019. DOI: 10.1007/s00595-019-01788-8

6. Bahadoer R., Djkstra A., Ettent B., et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase3 trial. Lancet Oncol. 2021; 22 :29–42. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6

7. Okuyama T., Sameshima S., Takeshita E., et al. Therapeutic effects of oxaliplatin-based neoadjuvant chemotherapy and chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: a single-center, retrospective cohort study. World J Surg Oncol. 2018; 16: 105. DOI: 10.1186/s12957-018-1403-9

8. Rouanet F., Rullier E., Lelong L, et al. Tailored treatment strategy for locally advanced rectal carcinoma based on the tumor response to induction chemotherapy: preliminary results of the French phase II multicenter GRECCAR4 trial. Disease of Colon and Rectum. 2017; 60 (7): 653–663. DOI: 10.1097/DCR.0000000000000849

9. Feng S., Yan P., Zhang Q., et al. Induction chemotherapy followed by neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for patients with locally advanced rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Geng International Journal of Colorectal Disease. 2020; 35: 1355–1369. DOI: 10.1007/s00384-020-03621-y

10. Bujko K., Wyrwicz L., Rutkowski A., et al. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 × 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Annals of oncology. 2016;27:834–842. DOI: 10.1093/annonc/mdw062

11. Ludmir E., Palta M., Willett Ch., et al. Total neoadjuvant therapy for rectal cancer: an emerging option. Cancer. 2017; 123: 1497–1506. DOI: 10.1002/cncr.30600

12. Kasi A., Abbasi S., Handa S., et al. Total neoadjuvant therapy vs standard therapy in locally advanced rectal cancer a systematic review and meta-analysis. JAMA Network Open. 2020. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.30097

13. Quezada-Diaz F., Jimenez-Rodriguez R., Pappou E., et al. Effect of neoadjuvant system chemotherapy with or without chemoradiation on bowel function in rectal cancer patients treated with total mesorectal excision. J Gastr Surg. 2019; 23: 800–807. DOI: 10.1007/s11605-018-4003-7

14. Manatakis D. K., Gouvas N., Souglakos J., et al. Neo-adjuvant chemotherapy alone for the locally advanced rectal cancer: a systematic review. International Journal of Clinical Oncology. 2020; 25: 1570–1580. DOI: 10.1007/s10147-020-01738-2

15. Bhudia J., Glynne-Jones R., Smith T, et al. Neoadjuvant Chemotherapy without Radiation in Colorectal Cancer 2020. Clin Colon Rectal Surg. 2020; 33 (5): 287–297.

16. Cercek A., Campbell S., Paul S., et al. Adoption of Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer. JAMA Oncology. 2018; 4 (6): e180071. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.0071

17. Ueki T., Manabe T., Inoue S., et al. A Feasibility study of neoadjuvant XELOX without radiotherapy for locally advanced lower rectal cancer. Anticancer Research. 2016; 36: 741–748.

18. Al Gizawy S. M., Essa H. H., Ahmed B. M. Chemotherapy alone for patients with stage II/III rectal cancer undergoing radical surgery. Gastrointestinal cancer. 2015; 20: 752–757. DOI: 10.1634/theoncologist.2015-0038

19. Koikel J., Funahashil K., Yoshimatsu K., et al. Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy with oxaliplatin, 5-fluorouracil, and levofolinate for T3 or T4 stage WI rectal cancer: the FACT trial. Cancer Chemother Pharmacol. 2017; 79: 519–525. DOI: 10.1007/s00280-017-3243-7

20. Oshiro T., Uehara K., Aiba T., et al. Impact of RAS/BRAF mutation status in locally advanced rectal cancer treated with preoperative chemotherapy. Int J Clin Oncol. 2018; 23: 681–688. DOI: 10.1007/s10147-018-1253-z

21. Nishimura J., Hasegawa J., Kato T., et al. Phase II trial of capecitabine plus oxaliplati (CAPOX) as preoperative therapy for locally advanced rectal cancer. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2018; 82: 707–716. DOI: 10.1007/s00280-018-3663-z

22. Yamamoto T., Kawada K., Hida K., et al. Optimal treatment strategy for rectal cancer based on the risk factor for recurrence patterns. Int J Clin Oncol. 2019; 24: 677–685. DOI: 10.1007/s10147-019-01400-6

23. Ichikawa N., Homma S., Funakoshi T., et al. Preoperative FOLFOX in resectable locally advanced rectal cancer can be a safe and promising strategy: the R-NAC-01 study 2019 — R-NAC-01 trial. Surgery Today. 2019. DOI: 10.1007/s00595-019-01788-8

24. Lin H., Lei W., Zhong X., et al. Meta-analysis of neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. World J Surg Oncol. 2021; 19: 141.

25. Кочкина С. О. Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака прямой кишки без поражения мезоректальной фасции с негативными факторами прогноза / С. О. Кочкина, С. С. Гордеев, З. З. Мамедли // Тазовая Хирургия и Онкология. – 2020. – 10: 42–46.

26. Deng Y., Chi P., Lan P., et al. Neoadjuvant Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil Plus Radiation for Locally Advanced Rectal Cancer: Final Results of the Chinese FOWARC Trial. J Clin Oncol. 2019; 37: 3223–3233. DOI: 10.1200/JCO.18.02309

27. Кочкина С. О. Результаты комбинированного лечения с применением неоадъювантной химиотерапии без лучевой терапии и короткого курса лучевой терапии у больных раком прямой кишки промежуточного риска / С. О. Кочкина, С. С. Гордеев, М. Ю. Федянин // Клиническая и экспериментальная хирургия. – 2021. – 9 (1): 29–36.

28. Гордеев С. С. Неоадьювантная химиотерапия колоректального рака — время изучать новую стратегию лечения? / С. С. Гордеев, А. О. Расулов, З. З. Мамедли // Вопросы онкологии. – 2014. – 60 (1): 18–24.

29. US Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 5. 0. Rockville: National Cancer Institute; 2017.

30. Fernandez-Martoz C., Garcia-Albeniz X., Pericay C., et al. Chemoradiation, surgery and adjuvant chemotherapy versus induction chemotherapy followed by chemoradiation and surgery: long-term results of the Spanish GCR-3 phase II randomized trial. Annals of Oncology. 2015; 26: 1722–1728. DOI: 10.1093/annonc/mdv223

31. Koizumi M., Yamada T., Shinji S., et al. Feasibiliti of neoadjuvant FOLFOX therapy without radiotherapy for baseline resectable rectal cancer. In vivo. 2018; 32: 937–943. DOI: 10.21873/invivo.11332

32. Cienfuegos J. A., Rodriguez J., Baixauli J., et al. Neoadjuvant chemotherapy without radiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer. Oncologic outcomes. 2019; 112 (1): 16–22.

33. Miwa K., Oki E., Enomoto M., et al. Randomized phase ll study comparing the efficacy and safety of SOX versus mFOLFOX6 as neo-adjuvant chemotherapy without radiotherapy for locally advanced rectal cancer (KSCC1301). BMC Cancer. 2021. DOI: 10.1186/s12885-020-07766-5

34. Suárez J., Goicoetxea A., Gómez M. L., et al. Impact of specific modes of circumferential resection margin involvement in rectal cancer local recurrence: a retrospective study. J Surg Oncol. 2018; 118 (7): 1122–1128. DOI: 10.1002/jso.25252

35. Patel U. B., Brown G., Machado I., et al. MRI assessment and outcomes in patients receiving neoadjuvant chemotherapy only for primary rectal cancer: long-term results from the GEMCAD 0801 trial. Annals of Oncology. 2017; 28: 344–353. DOI: 10.1093/annonc/mdw616

36. Deng Y., Chi P., Lan P. et al. Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil and Leucovorin With Radiation in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer: Initial Results of the Chinese FOWARC Multicenter, Open-Label, Randomized Three-Arm Phase III Trial. J Clin Oncol. 2016; 34 (27): P. 3300-3307. DOI: 10.1200/JCO.2016.66.6198

37. Sakuyama N., Kojima M., Kawano S., et al. Histological differences between preoperative chemoradiotherapy and chemotherapy for rectal cancer: a clinicopathological study. Pathology International. 2016; 66: 273–280. DOI: 10.1111/pin.12409

38. Zhang J., Huang M., Yue Cai Y., et al. Neoadjuvant Chemotherapy With mFOLFOXIRI Without Routine Use of Radiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer. Clinical Colorectal Cancer. 2019; 18 (4): 238–244. DOI: 10.1016/j.clcc.2019.07.001

39. Shiraishi T., Sasaki T., Ikeda K., et al. Predicting prognosis according to preoperative chemotherapy response in patients with locally advanced lower rectal cancer. BMC Cancer. 19, 1222 (2019). DOI: 10.1186/s12885-019-6424-4