Генотип-фенотипические характеристики при синдроме Пейтца-Егерса

   Введение: синдром Пейтца-Егерса (СПЕ, PEUTZ-JEGHERS SYNDROME; PJS; OMIM#175200) относится к наследственным опухолевым синдромам и характеризуется возникновением гамартомных полипов желудочно-кишечного тракта, меланоцитарной пигментацией кожи и слизистых оболочек, а также высокой предрасположенностью к развитию злокачественных опухолей различной локализации. Несмотря на то, что в настоящий момент клинические особенности СПЕ хорошо изучены, природа вариабельности фенотипических проявлений заболевания до конца не описана.
   Цель: определить клинические особенности у пациентов с СПЕ в зависимости от типа мутации в гене STK11.
   Пациенты и методы: в статье описаны клинические и генетические данные 3 пациентов в возрасте 21, 28 и 39 лет с клиническими признаками СПЕ. Все пациенты прошли медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностику гена STK11 методами NGS и MLPA.
   Результаты: у двух обследованных диагностированы протяженные делеции ех2-8 и ех1 в гене STK11, у одного пациента выявлен вариант сайта сплайсинга c.921-1G>A. Вариант ех2-8 ранее не встречался в международных базах данных. При оценке клинико-генетических характеристик обследованных, наиболее тяжелое течение заболевания отмечалось у пациента с протяженной делецией 2–8 экзонов, у которого обнаружено большое количество полипов, а в анамнезе отмечено несколько оперативных вмешательств. Однако в данном случае меланоцитарная пигментация с возрастом стала менее выражена, в отличие от пациентов с мутацией сайта сплайсинга и делецией одного экзона. При этом ни в одном наблюдении не произошло злокачественной трансформации полипов.
   Заключение: результаты ДНК-диагностики позволили подтвердить клинический диагноз СПЕ, установленный по различным фенотипическим признакам, и составить персонализированный план наблюдения пациентов. Расширенная оценка генотип-фенотипической корреляции будет возможна при разработке единого регистра носителей мутаций.

1. Савельева Т. А. Синдром Пейтца-Егерса: что стало известно за 125 лет изучения? (обзор литературы) / Т. А. Савельева [и др.] // Колопроктология. – 2021. – 20 (2): 85–96. DOI: 10.33878/2073-7556-2021-20-2-85-96

2. Klimkowski S., Ibrahim M., Ibarra Rovira J. J., et al. Peutz-Jeghers Syndrome and the Role of Imaging: Pathophysiology, Diagnosis, and Associated Cancers. Cancers (Basel). Published 2021 Oct 13. 2021; 13 (20): 5121. DOI: 10.3390/cancers13205121

3. Peutz-Jeghers syndrome: Clinical manifestations, diagnosis, and management — UpToDate. Accessed January 31, 2022. https://www.uptodate.com/contents/peutz-jeghers-syndrome-clinical-manifes-tations-diagnosis-and-management?csi=46aececd-533a-4c64-84cd-16f34bb78b49&source=contentShare

4. Zyla R. E., Hahn E., Hodgson A. Gene of the month: STK11. J Clin Pathol. 2021; 74 (11): 681–685. DOI: 10.1136/jclinpath-2021-207906

5. Шелыгин Ю. А. Пилотное клинико-генетическое исследование российских пациентов с синдромом Пейтца-Егерса / Ю. А. Шелыгин [и др.] // Вопросы онкологии. – 2016. – 62 (1): 112–116.

6. Lehur P. A., Madarnas P., Devroede G., et al. Peutz-Jeghers syndrome. Association of duodenal and bilateral breast cancers in the same patient. Dig Dis Sci. 1984; 29 (2): 178–182. DOI: 10.1007/BF01317062

7. Bennett J. A., Young R. H., Howitt B. E., et al. A Distinctive Adnexal (Usually Paratubal) Neoplasm Often Associated With Peutz-Jeghers Syndrome and Characterized by STK11 Alterations (STK11 Adnexal Tumor): A Report of 22 Cases. Am J Surg Pathol. 2021; 45 (8): 1061–1074. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001677

8. Кайбышева В. О. Синдром Пейтца-Егерса: обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения / В. О. Кайбышева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2011. – 21 (2): 54–61.

9. Тупыленко А. В. Синдром Пейтца-Эггерса как причина железодефицитной анемии у ребенка 5 лет: диагностическое значение капсульной энтероскопии / А. В. Тупыленко [и др.] // Детская гематология. Онкология и иммунопатология. – 2017. –16 (3): 59–62.

10. Tacheci I., Kopacova M., Bures J. Peutz-Jeghers syndrome. Curr Opin Gastroenterol. 2021; 37 (3): 245–254. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000718

11. Daniell J., Plazzer J. P., Perera A., et al. An exploration of genotypephenotype link between Peutz-Jeghers syndrome and STK11: a review. Fam Cancer. 2018; 17 (3): 421–427. DOI: 10.1007/s10689-017-0037-3

12. Resta N., Pierannunzio D., Lenato G. M., et al. Cancer risk associated with STK11/LKB1 germline mutations in Peutz-Jeghers syndrome patients: results of an Italian multicenter study. Dig Liver Dis. 2013; 45 (7): 606–611. DOI: 10.1016/j.dld.2012.12.018

13. Bannon S. A., Montiel M. F., Goldstein J. B., et al. High Prevalence of Hereditary Cancer Syndromes and Outcomes in Adults with Early-Onset Pancreatic Cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2018; 11 (11): 679–686. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0014

14. Salloch H., Reinacher-Schick A., Schulmann K., et al. Truncating mutations in Peutz-Jeghers syndrome are associated with more polyps, surgical interventions and cancers. Int J Colorectal Dis. 2010; 25 (1): 97–107. DOI: 10.1007/s00384-009-0793-0

15. Ngeow J., Heald B., Rybicki L. A., et al. Prevalence of germline PTEN, BMPR1A, SMAD4, STK11, and ENG mutations in patients with moderate-load colorectal polyps. Gastroenterology. 2013; 144 (7): 1402–1409.e14095. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.02.001

16. Syngal S., Brand R. E., Church J. M., et al. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015; 110 (2): 223–263. DOI: 10.1038/ajg.2014.435

17. Oncel M., Remzi F. H., Church J. M., et al. Benefits of ‘clean sweep’ in Peutz-Jeghers patients. Colorectal Dis. 2004; 6 (5): 332–335. DOI: 10.1111/j.1463-1318.2004.00623.x

18. Belsha D., Urs A., Attard T., et al. Effectiveness of Double-balloon Enteroscopy-facilitated Polypectomy in Pediatric Patients With Peutz-Jeghers Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65 (5): 500–502. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001576

19. Blanco-Velasco G., Hernández-Mondragón O. V., Blancas-Valencia J. M., et al. Safety and efficacy of small bowel polypectomy using a balloon-assisted enteroscope in pediatric patients with Peutz-Jeghers syndrome. Seguridad y eficacia de la polipectomía en intestino delgado utilizando enteroscopio asistido por balones en pacientes pediátricos con síndrome de Peutz-Jeghers. Rev Gastroenterol Mex (Engl Ed). 2018; 83 (3): 234–237. DOI: 10.1016/j.rgmx.2017.07.003

20. Wang Y. X., Bian J., Zhu H. Y., et al. The role of double-balloon enteroscopy in reducing the maximum size of polyps in patients with Peutz-eghers syndrome: 12-year experience. J Dig Dis. 2019; 20 (8): 415–420. DOI: 10.1111/1751-2980.12784

21. Li B. R., Sun T., Li J., et al. Primary experience of small bowel polypectomy with balloon-assisted enteroscopy in young pediatric Peutz-Jeghers syndrome patients. Eur J Pediatr. 2020;179(4):611–617. DOI: 10.1007/s00431-019-03534-1

22. Wu B. D., Wang Y. J., Fan L. L., et al. Clinical and Genetic Analyses of 38 Chinese Patients with Peutz-Jeghers Syndrome. Biomed Res Int. 2020; 2020: 9159315. DOI: 10.1155/2020/9159315

23. Borun P., De Rosa M., Nedoszytko B., et al. Specific Alu elements involved in a significant percentage of copy number variations of the STK11 gene in patients with Peutz-Jeghers syndrome. Fam Cancer. 2015; 14 (3): 455–461. DOI: 10.1007/s10689-015-9800-5

24. Gu G. L., Zhang Z., Zhang Y. H., et al. Detection and analysis of common pathogenic germline mutations in Peutz-Jeghers syndrome. World J Gastroenterol. 2021;27(39):6631–6646. DOI: 10.3748/wjg.v27.i39.6631

25. Jiang Y. L., Zhao Z. Y., Li B. R., et al. STK11 gene analysis reveals a significant number of splice mutations in Chinese PJS patients. Cancer Genet. 2019; 230: 47–57. DOI: 10.1016/j.cancergen.2018.11.008

26. Hearle N., Schumacher V., Menko F. H., et al. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res. 2006; 12 (10): 3209–3215. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0083

27. Zhao N., Wu H., Li P., et al. A novel pathogenic splice site variation in STK11 gene results in Peutz-Jeghers syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2021; 9 (8): e1729. DOI: 10.1002/mgg3.1729

28. Orellana P., López-Köstner F., Heine C., et al. Large deletions and splicing-site mutations in the STK11 gene in Peutz-Jeghers Chilean families. Clin Genet. 2013; 83 (4): 365–369. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2012.01928.x