Шубин Виталий Павлович — к.б.н., старший научный сотрудник отдела лабораторной генетики
ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва, тел.: +7 (499) 199-54-71
Vitaly P. Shubin
Salyama Adilya st., 2, Moscow, 123423
Ачкасов Сергей Иванович — д.м.н., профессор, членкорр. РАН, директор; профессор кафедры колопроктологии
ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва
ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, г. Москва
Sergey I. Achkasov
Salyama Adilya st., 2, Moscow, 123423
Barrikadnaya st., 2/1, Moscow, 125993
Шелыгин Юрий Анатольевич — д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель; заведующий кафедрой колопроктологии
ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва
ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, г. Москва
Yuri A. Shelygin
Salyama Adilya st., 2, Moscow, 123423
Barrikadnaya st., 2/1, Moscow, 125993
Пономаренко Алексей Алексеевич — д.м.н., ведущий научный сотрудник
ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва
Aleksey A. Ponomarenko
Salyama Adilya st., 2, Moscow, 123423
Баринов Алексей Андреевич — младший научный сотрудник отдела лабораторной генетики
ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва
Aleksey A. Barinov
Salyama Adilya st., 2, Moscow, 123423
Логинова Анна Николаевна — к.м.н., научный сотрудник отдела лабораторной генетики
ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва
Anna N. Loginova
Salyama Adilya st., 2, Moscow, 123423
Арзамасцева Анна Игоревна — врач-онколог отделения лекарственной противоопухолевой терапии
ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва
Anna I. Arzamastseva
Salyama Adilya st., 2, Moscow, 123423
Цуканов Алексей Сергеевич — д.м.н., главный научный сотрудник отдела лабораторной генетики
ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва
Aleksey S. Tsukanov
Salyama Adilya st., 2, Moscow, 123423
ЦЕЛЬ: определить предиктивное значение вариации числа копий гена KRAS (CNV_KRAS) для анти-EGFR терапии.ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: исследовано 150 пациентов, из них 103 пациента с колоректальным раком (КРР) и диким типом RAS/BRAF и 39 пациентов — с колоректальным раком, с соматическими мутациями в гене KRAS, а также 8 пациентов не онкологического профиля (в качестве нормального контроля). Определение CNV_KRAS проводили с помощью цифровой капельной ПЦР.РЕЗУЛЬТАТЫ: для отказа от назначения таргетной анти-EGFR терапии установлен клинически значимый уровень CNV_KRAS ≥ 8,55 (9) копий. Частота клинически значимого уровня CNV_KRAS у пациентов с диким типом RAS/BRAF составила 17% (первая группа), с мутациями в гене KRAS — 3% (вторая группа). При I стадии КРР клинически значимое CNV_KRAS не выявлено ни в первой, ни во второй группе; при II стадии в первой группе — 14% (3/22), во второй не выявлено; при III стадии в первой группе — 21% (8/39), во второй не выявлено; при IV стадии в первой группе — 17% (6/35), во второй — 5% (1/20). Для определения клинически значимого уровня CNV_KRAS исследовалась ДНК опухоли 10 пациентов с IV стадией КРР из первой группы, получавших анти-EGFR терапию. Контроль болезни достигнут у 7 пациентов из 10. Показатель медианы CNV_KRAS у оставшихся трёх пациентов выше, чем в группе пациентов с контролем болезни, 9,2 (9,05; 10,10) и 5,38 (4,77; 7,35) (p = 0,017 (Wilcoxon rank sum exact test; Fisher’s exact test)).ЗАКЛЮЧЕНИЕ: обнаружение в злокачественной опухоли толстой кишки CNV_KRAS ≥ 9 копий является противопоказанием к назначению таргетной терапии, при этом у пациентов без соматических мутаций в генах RAS (KRAS, NRAS) и BRAF данный феномен встречается достоверно чаще, чем у пациентов с точковыми мутациями в гене KRAS (p = 0,02).
BACKGROUND: to find predictive value of KRAS gene’s copy number variation (CNV_KRAS) to anti-EGFR therapy.PATIENTS AND METHODS: a prospective cohort single-center study included 150 patients, 103 patients with colorectal cancer (CRC) and wild-type RAS/BRAF, 39 patients with colorectal cancer with somatic mutations in the KRAS gene, as well as 8 non-oncological patients (as normal controls). CNV_KRAS was determined using digital droplet PCR.RESULTS: the clinically significant CNV_KRAS level of ≥ 9 copies established for a refusal of targeted anti-EGFR therapy. The incidence of clinically significant CNV_KRAS level in patients with wild-type RAS/BRAF was 17% (the first group of patients). Incidence of clinically significant CNV_KRAS level in patients with mutations in the KRAS gene was 3% (the second group of patients). At the I stage of CRC clinically significant CNV_KRAS was not detected in either the first or second group; at the stage II of CRC in the first group — in 14% of patients (3/22), and in the second group — not detected; at the stage III of CRC in the first group — in 21% of patients (8/39), and in the second group of patients — not detected; at the stage IV of CRC in the first group — in 17% (6/35) of patients, and in the second group of patients — in 5% (1/20). Tumor DNA was analyzed in 10 patients with the stage IV CRC from the first group who received anti-EGFR therapy to find out the clinically significant level of CNV_KRAS. Disease control was achieved in 7 out of 10 patients. The median CNV_KRAS score in the remaining three patients was higher than in the disease control group, 9.2 (9.05, 10.10) and 5.38 (4.77, 7.35) (p = 0.017).CONCLUSIONS: detection of CNV_KRAS level of ≥ 9 copies in a malignant colon tumor is a contraindication to targeted therapy. This phenomenon occurs significantly more often in patients without somatic mutations in the RAS genes (KRAS, NRAS) and BRAF, than in patients with point mutations in the KRAS gene (p = 0.02).
The authors declare that there are no conflicts of interest present.