References

gnck

Колопроктология

Koloproktologia

2073-75562686-7303

Russian Association of Coloproctology

10.33878/2073-7556-2022-21-2-72-80

gnck-1694

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ORIGINAL ARTICLES

Генотип-фенотипические характеристики при синдроме Пейтца-Егерса

Genotype-phenotypic correlation of Peutz-Jeghers syndrome on the example of a series of clinical cases

https://orcid.org/0000-0001-5146-6925

Янова

Т. И.

Yanova

T. I.

Татьяна Ивановна Янова, врач-генетик

ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова

Центр персонализированной медицины

111123

шоссе Энтузиастов, д. 86

Электронный адрес: polikarpova-e@yandex.ru

Москва

Tatiana I. Yanova, Clinical Geneticist

GBUZ Moscow Clinical Scientific Center named after Loginov

111123

Shosse Entuziastov, 86

Moscow

t.yanova@mknc.ru

https://orcid.org/0000-0002-3119-7673

Бодунова

Н. А.

Bodunova

N. A.

к. м. н., заведующая

ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова

Центр персонализированной медицины

111123

шоссе Энтузиастов, д. 86

Москва

Natalya A. Bodunova, PhD in Medical Sciences, The Head

GBUZ Moscow Clinical Scientific Center named after Loginov

Center for Personalized Medicine

111123

Shosse Entuziastov, 86

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4088-8118

Хатьков

И. Е.

Khatkov

I. E.

член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, директор

ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова

111123

шоссе Энтузиастов, д. 86

Москва

Igor E. Khatkov, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, MD, Professor, Director

GBUZ Moscow Clinical Scientific Center named after Loginov

111123

Shosse Entuziastov, 86

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8571-7462

Цуканов

А. С.

Tsukanov

A. S.

д. м. н., руководитель отдела

ФГБУ «НМИЦ колопроктологии имени А. Н. Рыжих»

отдел лабораторной генетики

123423

ул. Саляма Адиля. д. 2

Москва

Alexey S. Tsukanov, MD, Head of Department

Department of Laboratory Genetics

123423

Salyama Adilya st., 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0611-3762

Ходос

Н. Г.

Khodos

N. G.

врач-хирург

ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова

отделение высокотехнологичной хирургии и хирургической эндоскопии

111123

шоссе Энтузиастов, д. 86

Москва

Nikita G. Khodos, surgeon

GBUZ Moscow Clinical Scientific Center named after Loginov

Department of High-Tech Surgery and Surgical Endoscopy

111123

Shosse Entuziastov, 86

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9680-4876

Павлов

И. А.

Pavlov

I. A.

к. м. н., врач-эндоскопист

ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова

отделение оперативной эндоскопии

111123

шоссе Энтузиастов, д. 86

Москва

Ivan A. Pavlov, PhD, Endoscopist

GBUZ Moscow Clinical Scientific Center named after Loginov

Operative Endoscopy Department

111123

Shosse Entuziastov, 86

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2647-4362

Недолужко

И. Ю.

Nedoluzhko

I. Yu.

к. м. н., врач-эндоскопист, хирург

ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова

отделение оперативной эндоскопии

111123

шоссе Энтузиастов, д. 86

Москва

Ivan Yu. Nedoluzhko, PhD, Endoscopist, Surgeon

GBUZ Moscow Clinical Scientific Center named after Loginov

Department of Operative Endoscopy

111123

Shosse Entuziastov, 86

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9934-3596

Савельева

Т. А.

Savelyeva

T. A.

врач-колопроктолог

ФГБУ «НМИЦ колопроктологии имени А. Н. Рыжих»

1-е хирургическое отделение (общей колопроктологии)

123423

ул. Саляма Адиля. д. 2

Москва

Tatiana A. Savelyeva, coloproctologist

1st Surgical Department (General Coloproctology)

123423

Salyama Adilya st., 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3573-8342

Данишевич

А. М.

Danishevich

A. M.

ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова

111123

шоссе Энтузиастов, д. 86

Москва

Anastasia M. Danishevich, geneticist

Center for Personalized Medicine

GBUZ Moscow Clinical Scientific Center named after Loginov

111123

Shosse Entuziastov, 86

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-1782-2118

Полякова

В. В.

Polyakova

V. V.

врач-гастроэнтеролог, младший научный сотрудник

ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова

Центр персонализированной медицины

111123

шоссе Энтузиастов, д. 86

Москва

Vera V. Polyakova

GBUZ Moscow Clinical Scientific Center named after Loginov

111123

Shosse Entuziastov, 86

Moscow

ДЗМРоссияMHDRussian Federation

Минздрав РоссииРоссияRyzhikh National Medical Research Center of ColoproctologyRussian Federation

2022

21062022

2127280

2022

Янова Т.И., Бодунова Н.А., Хатьков И.Е., Цуканов А.С., Ходос Н.Г., Павлов И.А., Недолужко И.Ю., Савельева Т.А., Данишевич А.М., Полякова В.В.

Yanova T.I., Bodunova N.A., Khatkov I.E., Tsukanov A.S., Khodos N.G., Pavlov I.A., Nedoluzhko I.Y., Savelyeva T.A., Danishevich A.M., Polyakova V.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.ruproctology.com/jour/article/view/1694

Введение: синдром Пейтца-Егерса (СПЕ, PEUTZ-JEGHERS SYNDROME; PJS; OMIM#175200) относится к наследственным опухолевым синдромам и характеризуется возникновением гамартомных полипов желудочно-кишечного тракта, меланоцитарной пигментацией кожи и слизистых оболочек, а также высокой предрасположенностью к развитию злокачественных опухолей различной локализации. Несмотря на то, что в настоящий момент клинические особенности СПЕ хорошо изучены, природа вариабельности фенотипических проявлений заболевания до конца не описана. Цель: определить клинические особенности у пациентов с СПЕ в зависимости от типа мутации в гене STK11. Пациенты и методы: в статье описаны клинические и генетические данные 3 пациентов в возрасте 21, 28 и 39 лет с клиническими признаками СПЕ. Все пациенты прошли медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностику гена STK11 методами NGS и MLPA. Результаты: у двух обследованных диагностированы протяженные делеции ех2-8 и ех1 в гене STK11, у одного пациента выявлен вариант сайта сплайсинга c.921-1G>A. Вариант ех2-8 ранее не встречался в международных базах данных. При оценке клинико-генетических характеристик обследованных, наиболее тяжелое течение заболевания отмечалось у пациента с протяженной делецией 2–8 экзонов, у которого обнаружено большое количество полипов, а в анамнезе отмечено несколько оперативных вмешательств. Однако в данном случае меланоцитарная пигментация с возрастом стала менее выражена, в отличие от пациентов с мутацией сайта сплайсинга и делецией одного экзона. При этом ни в одном наблюдении не произошло злокачественной трансформации полипов. Заключение: результаты ДНК-диагностики позволили подтвердить клинический диагноз СПЕ, установленный по различным фенотипическим признакам, и составить персонализированный план наблюдения пациентов. Расширенная оценка генотип-фенотипической корреляции будет возможна при разработке единого регистра носителей мутаций.

Introduction: Peutz-Jeghers syndrome (PEUTZ-JEGHERS SYNDROME; PJS; OMIM#175200) is hereditary tumor syndrome and is characterized by the occurrence of hamartomatous polyps of gastrointestinal tract, melanocytic pigmentation of the skin and mucous membranes, as well as a high predisposition to malignant tumors of various locations. Despite the fact that the clinical features of PJS are currently well understood, the nature of the variability in the phenotypic manifestations of the disease has not been fully described. Aims: to determine the phenotypic and clinical features in patients with PJS depending on the type of mutation in the STK11 gene. Patients and methods: the clinical and genetic data of 3 patients aged 21, 28 and 39 years with clinical signs of PJS are presented. All patients underwent medical genetic counseling and molecular genetic diagnostics of the STK11 gene using NGS and MLPA methods. Results: large deletions of ex2-8 and ex1 in the STK11 gene were revealed in two patients, and one patient showed a splice site variant c.921-1G > A. The identified variant ex2-8 has not previously been described in international databases. When evaluating the clinical and genetic features, the most severe picture of the disease was in a patient with an extended deletion of exons 2-8, large number of polyps and surgical procedures in history. However, in this case, melanocytic pigmentation became less with age, in contrast to patients with a splice site mutation and a single exon deletion. No cancers were detected in the patients. Conclusion: the molecular genetic test made it possible to confirm the clinical diagnosis of PJS, based on various phenotypic features, and to work out the personalized plan for follow-up. Evaluation of the genotype-phenotype correlations will be possible with the development of a unified register of mutation carriers.

синдром Пейтца-Егерсаполипоз желудочно-кишечного трактагамартомные полипымеланоцитарная пигментациямутация сайта сплайсингапротяженная делецияген STK11

Peutz-Jeghers syndromegastrointestinal polyposishamartoma polypsmelanocytic hyperpigmentationsplicing site mutationdeletionSTK11 gene

References1

Савельева Т. А. Синдром Пейтца-Егерса: что стало известно за 125 лет изучения? (обзор литературы) / Т. А. Савельева [и др.] // Колопроктология. – 2021. – 20 (2): 85–96. DOI: 10.33878/2073-7556-2021-20-2-85-96

Savelyeva T. A., Pikunov D. Yu., Kuzminov A. M., Tsukanov A. S. Peutz-Jeghers syndrome: what has been known for 125 years of research? (review). Koloproktologia. 2021; 20 (2): 85–96. (in Russ.).

Klimkowski S., Ibrahim M., Ibarra Rovira J. J., et al. Peutz-Jeghers Syndrome and the Role of Imaging: Pathophysiology, Diagnosis, and Associated Cancers. Cancers (Basel). Published 2021 Oct 13. 2021; 13 (20): 5121. DOI: 10.3390/cancers13205121

Peutz-Jeghers syndrome: Clinical manifestations, diagnosis, and management — UpToDate. Accessed January 31, 2022. https://www.uptodate.com/contents/peutz-jeghers-syndrome-clinical-manifes-tations-diagnosis-and-management?csi=46aececd-533a-4c64-84cd-16f34bb78b49&source=contentShare

Zyla R. E., Hahn E., Hodgson A. Gene of the month: STK11. J Clin Pathol. 2021; 74 (11): 681–685. DOI: 10.1136/jclinpath-2021-207906

Шелыгин Ю. А. Пилотное клинико-генетическое исследование российских пациентов с синдромом Пейтца-Егерса / Ю. А. Шелыгин [и др.] // Вопросы онкологии. – 2016. – 62 (1): 112–116.

Shelygin Yu. A., Pospekhova N. I., Shubin V. P. et al. Pilot clinical and genetic study of Russian patients with Peitz-Jaegers syndrome. Questions of oncology. 2016; 62 (1): 112–116. (in Russ.).

Lehur P. A., Madarnas P., Devroede G., et al. Peutz-Jeghers syndrome. Association of duodenal and bilateral breast cancers in the same patient. Dig Dis Sci. 1984; 29 (2): 178–182. DOI: 10.1007/BF01317062

Bennett J. A., Young R. H., Howitt B. E., et al. A Distinctive Adnexal (Usually Paratubal) Neoplasm Often Associated With Peutz-Jeghers Syndrome and Characterized by STK11 Alterations (STK11 Adnexal Tumor): A Report of 22 Cases. Am J Surg Pathol. 2021; 45 (8): 1061–1074. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001677

Кайбышева В. О. Синдром Пейтца-Егерса: обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения / В. О. Кайбышева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2011. – 21 (2): 54–61.

Kaibysheva V. O., Ivashkin V. T., Baranskaya E. K. et al. Peitz-Jaegers syndrome: literature review and description of own clinical observation. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2011; 21 (2): 54–61. (in Russ.).

Тупыленко А. В. Синдром Пейтца-Эггерса как причина железодефицитной анемии у ребенка 5 лет: диагностическое значение капсульной энтероскопии / А. В. Тупыленко [и др.] // Детская гематология. Онкология и иммунопатология. – 2017. –16 (3): 59–62.

Tupylenko A. V., Lokhmatova M. E., Oldakovskiy V. I. et al. Peutz-Eggers syndrome as a cause of iron deficiency anemia in a 5-year-old child: diagnostic value of capsule enteroscopy. Children’s hematology. Oncology and immunopathology. 2017; 16 (3): 59–62. (in Russ.).

Tacheci I., Kopacova M., Bures J. Peutz-Jeghers syndrome. Curr Opin Gastroenterol. 2021; 37 (3): 245–254. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000718

Daniell J., Plazzer J. P., Perera A., et al. An exploration of genotypephenotype link between Peutz-Jeghers syndrome and STK11: a review. Fam Cancer. 2018; 17 (3): 421–427. DOI: 10.1007/s10689-017-0037-3

Resta N., Pierannunzio D., Lenato G. M., et al. Cancer risk associated with STK11/LKB1 germline mutations in Peutz-Jeghers syndrome patients: results of an Italian multicenter study. Dig Liver Dis. 2013; 45 (7): 606–611. DOI: 10.1016/j.dld.2012.12.018

Bannon S. A., Montiel M. F., Goldstein J. B., et al. High Prevalence of Hereditary Cancer Syndromes and Outcomes in Adults with Early-Onset Pancreatic Cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2018; 11 (11): 679–686. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0014

Salloch H., Reinacher-Schick A., Schulmann K., et al. Truncating mutations in Peutz-Jeghers syndrome are associated with more polyps, surgical interventions and cancers. Int J Colorectal Dis. 2010; 25 (1): 97–107. DOI: 10.1007/s00384-009-0793-0

Ngeow J., Heald B., Rybicki L. A., et al. Prevalence of germline PTEN, BMPR1A, SMAD4, STK11, and ENG mutations in patients with moderate-load colorectal polyps. Gastroenterology. 2013; 144 (7): 1402–1409.e14095. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.02.001

Syngal S., Brand R. E., Church J. M., et al. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015; 110 (2): 223–263. DOI: 10.1038/ajg.2014.435

Oncel M., Remzi F. H., Church J. M., et al. Benefits of ‘clean sweep’ in Peutz-Jeghers patients. Colorectal Dis. 2004; 6 (5): 332–335. DOI: 10.1111/j.1463-1318.2004.00623.x

Belsha D., Urs A., Attard T., et al. Effectiveness of Double-balloon Enteroscopy-facilitated Polypectomy in Pediatric Patients With Peutz-Jeghers Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65 (5): 500–502. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001576

Blanco-Velasco G., Hernández-Mondragón O. V., Blancas-Valencia J. M., et al. Safety and efficacy of small bowel polypectomy using a balloon-assisted enteroscope in pediatric patients with Peutz-Jeghers syndrome. Seguridad y eficacia de la polipectomía en intestino delgado utilizando enteroscopio asistido por balones en pacientes pediátricos con síndrome de Peutz-Jeghers. Rev Gastroenterol Mex (Engl Ed). 2018; 83 (3): 234–237. DOI: 10.1016/j.rgmx.2017.07.003

Wang Y. X., Bian J., Zhu H. Y., et al. The role of double-balloon enteroscopy in reducing the maximum size of polyps in patients with Peutz-eghers syndrome: 12-year experience. J Dig Dis. 2019; 20 (8): 415–420. DOI: 10.1111/1751-2980.12784

Wang Y. X., Bian J., Zhu H. Y., et al. The role of double-balloon enteroscopy in reducing the maximum size of polyps in patients with Peutz-Jeghers syndrome: 12-year experience. J Dig Dis. 2019; 20 (8): 415–420. DOI: 10.1111/1751-2980.12784

Li B. R., Sun T., Li J., et al. Primary experience of small bowel polypectomy with balloon-assisted enteroscopy in young pediatric Peutz-Jeghers syndrome patients. Eur J Pediatr. 2020;179(4):611–617. DOI: 10.1007/s00431-019-03534-1

Wu B. D., Wang Y. J., Fan L. L., et al. Clinical and Genetic Analyses of 38 Chinese Patients with Peutz-Jeghers Syndrome. Biomed Res Int. 2020; 2020: 9159315. DOI: 10.1155/2020/9159315

Borun P., De Rosa M., Nedoszytko B., et al. Specific Alu elements involved in a significant percentage of copy number variations of the STK11 gene in patients with Peutz-Jeghers syndrome. Fam Cancer. 2015; 14 (3): 455–461. DOI: 10.1007/s10689-015-9800-5

Gu G. L., Zhang Z., Zhang Y. H., et al. Detection and analysis of common pathogenic germline mutations in Peutz-Jeghers syndrome. World J Gastroenterol. 2021;27(39):6631–6646. DOI: 10.3748/wjg.v27.i39.6631

Jiang Y. L., Zhao Z. Y., Li B. R., et al. STK11 gene analysis reveals a significant number of splice mutations in Chinese PJS patients. Cancer Genet. 2019; 230: 47–57. DOI: 10.1016/j.cancergen.2018.11.008

Hearle N., Schumacher V., Menko F. H., et al. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res. 2006; 12 (10): 3209–3215. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0083

Zhao N., Wu H., Li P., et al. A novel pathogenic splice site variation in STK11 gene results in Peutz-Jeghers syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2021; 9 (8): e1729. DOI: 10.1002/mgg3.1729

Orellana P., López-Köstner F., Heine C., et al. Large deletions and splicing-site mutations in the STK11 gene in Peutz-Jeghers Chilean families. Clin Genet. 2013; 83 (4): 365–369. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2012.01928.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.